发育：有机体以遗传信息为基础进行自我构建和自我组织

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发育：有机体以遗传信息为基础进行自我构建和自我组织


　　自我构建和自我组织是两个发育学术语，道出了发育的基本原则。多细胞有机体的发育一般始于单个细胞，即看上去均质的受精卵。而淡水水螅等生物，以出芽方式进行无性繁殖方式时，也只是有为数不多的、欠分化的一些细胞的参与，其中含有新有机体开始发育的物质。无论是来自卵子还是芽，充分发育后的动物，其内在的复杂程度大大超过了我们的想象。我们都熟悉早餐桌上的鸡蛋，其中的无定型黄球就是卵细胞。但是，谁又能设法看到我们大脑三维结构中1012～1013个脑细胞及其1014～1015个突触呢？

　　大量的各种各样的体细胞都是由最初的生殖细胞产生，然而，所有这些体细胞只能在细胞群体内生存，并不像单细胞原生生物一样具有自主性。在巨大的多细胞有机体中，细胞有形态和功能上的分化，分担着不同的作用和任务，共同构成多细胞结构、组织和器官。在该过程中，细胞代代相传，按照相同的时间和空间顺序构建世代相同的结构和模式。

　　个体发育时，从简单的看起来无定形的物质开始逐渐多样化，自发地形成有机体（形态发生），这一现象早在几千年前就激发了人们对其起因、如何组织的好奇心。亚里士多德认为，最终的形态决定因子是灵魂（soul）（见Box 1）；现在知道，起这一作用的是遗传信息。

　　雄性生殖细胞中的遗传信息（核内DNA及细胞质DNA）和卵细胞内携带信息的结构（母体信息，胞质决定）赋予有机体自我复制的能力。然而，该信息并不直接编码整个组织。

　　常常听说，基因组包含了建造整个机体的计划或蓝图，实际上并非如此，基因组并非成体的概括或图样。有机体的最终模式非常复杂，而DNA的信息含量太低，根本无法储存这一蓝图。例如，单个人脑中就有1018～1024个突触连接，这么详细的图样大大地超出了基因组的记忆能力。

　　基因组到底编码些什么呢？

　　·基因组含有如何制造特异性蛋白质、rRNA和tRNA，及调控DNA自我复制的信息。

　　·基因组显然包含一些层次化的组织：主导基因（master gene，见第10章）通过他们的产物支配整套的从属基因。

　　·基因组含有时空程序元件，以控制基因的表达顺序（见第10章，10.4）。

　　我们还不明白，有机体的发育如何建立在这么少的信息基础上？又有多少有机体能使失去的结构再生？

　　下面几章将从以下两个方面来详细阐述获得这种复杂模式的原因。

　　1.基因水平的重组 在多种类型的细胞、器官和身体区域内，基因的不同结合方式都有效。不论是含3000个基因[如线虫（Caenorhabditis elegans）]还是多达105个基因（人），基因活性的组合数目几近无限。

　　2.细胞的社会性即细胞间有相互作用；每一个细胞都是社会一分子，在这个社会中，各成员间相互影响。细胞分担不同任务和社会角色，细胞的行为模式不仅受基因等内在因素的限定，还受到邻近细胞的能量流和信息流的制约，在发育晚期，还受到机体外部环境的影响。


Box 1 发育生物学研究的历史：从灵魂到信息


　　古希腊发育生物学的开端

　　古代梵文和古埃及文献都曾有对胚胎的描述，而第一个系统地从事发育学研究的是麦斯多尼·亚里士多德（Macedonian Aristotle，公元前384～322年），他以文字方式记录了自己的发现，发明了一些沿用下来的术语。他不仅是一个博学的哲学家、教师（例如，他曾是亚历山大大帝作王子时的老师），还是一个热忱的自然主义者。他写了第一本动物学教科书，及生殖和发育方面的论文。对于有机体是如何产生的，亚里士多德强调以下4点：（1）自发地产生于腐败物，因为当时认为苍蝇和爬虫可能来自腐败物质；（2）出芽产生；（3）雌雄同体；（4）两性生殖。在他看来，卵子是卵生（oviparous）动物的繁殖工具；而哺乳动物、人及一些其他的胎生动物没有卵，雌性向后代提供均质物质，雄性提供精液，精液才是后代形体形成的起因。

　　亚里士多德将鸡蛋孵化不同时间后打开，描述了小鸡在鸡蛋内的发育。据观察，最初有一种均质物质，这种物质在形态发生（morphogenesis）过程中，需要一种模式。他发现，形体出现过程中，出现了一个“跳动点”，即跳动的心脏。

　　他认为，发育的目标是形成尔格（ergon，功的单位），正像是艺术家的目标是完成作品一样。他认为，塑造形体的要素是能量，这一要素包含了它的目的，也是最终的归宿。能量是效率和最终原因。为了达到物种特异性的结果，形成要素必须拥有一个最终结果的“预存思想”，因此，最终的原因和最终的能量将是灵魂。

　　亚里士多德说过，“它（灵魂）导致跟它相类似的个体产生。它的本质已经存在了，它仅仅维持它的存在，第一级灵魂能产生物种。”

　　与柏拉图一样，亚里士多德将灵魂区分为带来生命的营养灵魂、赋予感觉的动物感觉灵魂和导致思考的精神灵魂。

　　营养灵魂赋予植物再生的能力，也是动物发育成形的能力。在动物中，这一物质由母亲提供，哺乳动物则以排卵的方式提供。当时认为，精子将雌性物质凝集，激发并控制其发育。亚里士多德对营养灵魂的存在和营养灵魂如何遗传的解释是模棱两可的：它存在于雌性物质中还是精液里呢？与此相反，第二级灵魂，动物灵魂，只能从精液遗传下来，从父亲传递到未来的孩子体内。动物灵魂控制感情和运动，精神灵魂是外在的，无痛楚的，纯能量的，“通过某个门”从外界进入人体。

　　亚里士多德对西方文明的影响持续了许多世纪，可能是由于他的赫赫威名，人们默默地接受了他对生养、受精和雌性决定等的论断。

　　发育生物学的复兴

　　16世纪，胚胎学复兴。在Padua学校，Vesalius，Fallopio，Fabricius de Aquapendente等人进行过卵巢和睾丸的解剖。Volcher Coiter（1514～1576）详尽地研究了鸡胚发育，提出了卵子在卵巢中发生的观点，因而，被视为胚胎生物学之父。

　　英国解剖学和生理学家哈维（William Harvey，1578～1657）以发现脊椎动物机体的血液循环而著称，他采纳了亚里士多德的胚胎学研究，并将研究领域扩大到昆虫和哺乳动物（羊和鹿）。尽管哈维崇拜这位“哲学家”（即亚里士多德），但他仍坚持认为，自发生殖仅限于低等有机体，而在昆虫中，发育意味着变态（metamorphosis），即从已有的形态转化到另一种形态。哈维与亚里士多德及其后的一些研究者一样，都将蛹（pupa）视为卵。

　　哈维认为，高等动物的发育并不仅仅是变形（transformation），还有后天发生的（epigenesis），即创造合成，也就是说从均质的物质进行创造性的合成，逐渐形成新的统一体。哈维写道，“尽管出乎人们意料，我们坚持认为所有动物，即使是胎生动物及人类本身，都产生于卵细胞；首先是怀孕，继而胎儿发育都源于一种或另一种卵细胞，正如各种植物的种子一样。”

　　以后的文献将哈维的句子缩短为“生命来自卵（拉丁语，omne vivum ex ovo，），这可能受到哈维的胚胎学论文（Exercitations de Generatione Animalium）卷首插话的启迪——只有卵子可以产生生命“ex ovo omnia（拉丁语，意为所有事物来自卵）”的题词。然而，哈维所说的哺乳动物的卵与现代卵子涵义不同，哈维所说的卵更象在子官这个“壳”里的卵裂球（blastocyst，发育时间较短的胚胎）。真正的哺乳动物卵子是由冯·贝尔（Carl Ernst von Baer，1792～1876）发现的（第4章）。

　　预成论与机械论

　　继罗马博物学家Pliny之后，瑞士学者 Konerd Gessner（1516～1565）报道，雌体怀孕后，生出一个肉团，随后把它舔成形，他可能尚未受到机械主义哲学的影响。而他的同胞 Albert von Haller（1708～1777）坚持彻底否定后成论，在这一点上，他与显微镜解剖的创建者列文虎克的观点一致。1683年，列文虎克（Antoni van Leewenhoek，1632～1723）写道，“人胎儿，尽管不如一粒豌豆大，却五脏俱全。”列文虎克在精液内发现了微小生物（animalcules），又叫zoa，后来，贝尔将zoa更名为精子细胞（spermatozoa）。列文虎克设想，他可能会看到雏形人（homunculi），即微小动物内的微小预成人。当时认为，雏形人增大后，成为胚胎。

　　同样，人们试图在所谓的昆虫卵——“蛹（pupae）”中看到微型的蚂蚁及蝴蝶成虫，正如植物的叶子与花来自芽一样。预先存在的人，只需逐渐展开。这些观点的优点在于迎合了机械论者的观点，他们认为，生命不过是遵从机械论规律，活生生的生物是一座可以与当时工匠们制作的精巧的天文钟比拟的真正的钟表。这种活机器究竟被视为无灵魂的，还是会活动的实体，这要依赖于各位作者的宗教和意识形态的地位。

　　预成论产生了一些难以解释的问题，例如：

　　·若个体发育仅仅是预先形成状态的逐渐展开，难道所有世代在世界之初就已经存在了吗？答案是层层包裹：一代包裹着另一代，就像俄罗斯特有的玩具一样，一个套一个。按Vallisneri（1661～1730）计算，远古母亲——夏娃的卵巢内含有两亿个这样的小人，一个套另一个。这个储备量直到世界末日也足够。

　　法国的 Genevan Charles Bonnet（1720～1793）精确地描述了蚜虫的孤雌生殖，于1764年写道，“大自然只要乐意，多么小的东西都能发挥作用”。

　　·显微镜展示出了细胞，降低了看到预成形机体大小的限制，显微学家们不仅展示了卵细胞，还显示了精子。有人声称，预形成的雏形人预先存在于卵子（卵源论者）或精子（微小动物论者，雏形人论者）中。卵源论者的代表是著名的解剖学家马尔皮基（Marcello Malpighi，1628～1694）和斯瓦默丹（Jan Swarnmerdam，1637～1680）。

　　·如果丢失的身体部分只能来自预形成的部分，部分身体的再生又如何解释呢？

　　Lazzaro Spallanzani（1729～1799）第一个实现了人工受精（artificial insemination）。他报道说，没有精子的条件下，青蛙卵就降解了。以狗做实验材料，他最终证明，要产生一个新个体，需要精液和卵子共同存在，从而结束了预成论的争论（尽管他错误地认为精液中游动的微小动物是寄生虫）。

　　后天发生论和活力论

　　沃尔夫（Caspar Friedrich Wolff，1738～1794）重新开始了对鸡胚的研究，他也看到了从均质的卵黄物质发育而来的新形态，并描述了后来变为成体结构的生殖叶（germ leaves），这就是生殖层（germ-layer）理论的雏形。和史前的亚里士多德一样，也像所有他以后的活力论者一样，他得到的结论是，存在一种非物质（非颗粒）的东西，它是生命特有的力量。Immanuel Kant的同事Friedrich Blumentach （1742～1840）假想出一种尤其在生理上起作用的“成形力（formative compulsion）”，它可通过生殖细胞遗传。许多赫赫有名的生物学家都是活力论者，其中包括冯·贝尔，他发现了几种哺乳动物的卵子，并进行了深入的研究。贝尔得出结论，所有的脊椎动物都从生殖层上以基本相同的途径发育而来。他建立了冯·贝尔法则（von Baer law），即所有脊椎动物只有在通过一个非常相近的胚胎期之后，才发生了发育途径的分化。基于这个规则，海克尔（Ernst Haeckel，1834～1919）提出了非常有争议的“个体发育（ontogenetic）”或“生物发生规则”（第4章）。这一理论坚持认为“个体发育是系统发育的缩微重演”。

　　1880年，Wilhelm His发表了《人胚胎的解剖学》，激发了人们对于人类胚胎学的兴趣。

　　法国实验胚胎学始于其形态学的研究传统。圣·伊莱尔（Etienne Geoffry SaintHilaire，1772～1844）是一个动物学家，也是当时居维叶（Geoges Cuvier，比较解剖学和古生物学的奠基人，译者注）的反对者中最有影响力的一位，他致力于解释异常发育（畸形）的原因，一度被研究鸡胚发育时粗略的方法所困扰。1886年，其同胞Laurent Chabry开始用更易得的具被膜的卵研究畸形发育。从此，非脊椎动物卵成为研究早期动物发育的首选卵来源。

　　本世纪初的推动力和进步

　　从1860年以来，有了大量重要发现，实验胚胎学、细胞生物学、遗传学的时代开始了。发育遗传学的第一个先锋，是一个眼睛几乎瞎了的预言家。魏斯曼（August Weismann，1834～1914）预见到了基因的重要性，在他的生殖质理论（Keimplasma Theorie，1892）中描述了他的染色体的自我复制决定子假说，现在刚刚被Eduard Strasburger和Walter Flemming等研究者发现。但是，魏斯曼认为，胚胎中决定子的不同分布，导致并指导了细胞的分化。

　　将人们的注意力引向细胞核（nucleus），将其视为遗传位置的是Hertwig兄弟（Oscer Hertwig，1849～1922；Richard Hertwig，1850～1937）的功劳。他们经常在法国Roscoff海洋站共同工作。Hertwig兄弟补充了Otto Butschli对受精的观察，并认识到，精子和卵子细胞核融合的重要性。Oscar Hertwig以海胆卵为材料，也鉴别出第二极体并看到了卵细胞内的这些姊妹细胞的核。在那段时间，海胆胚胎是最为重要的研究材料（Hertwig兄弟，Boreri T，Driesch H和TM Morgan）。

　　Theodor Boveri（1862～1915）对蛔虫卵进行了仔细观察并睿智地解释了实验，从而推动了染色体理论（chromosomal theory）的发展。他认为，即使在同一个核内，染色体也有各不相同的复杂结构，并能够在细胞中产生本质上不同的效果。Boveri 第一次用实验显示了染色体对发育的重要意义，他还意识到细胞核与细胞质间的相互作用，这一点后来被Morgan，Driesch及Boveri本人在海胆胚胎中证实。Boveri还是第一个提出梯度假说的人（第3章，3.1；Box 4）

　　Edmund Beecher Wilson（1856～1939）也证明了胞质决定的重要性，他和他的学生在水生非脊椎动物尤其是有脊裂的动物，如软体动物Dentalium（见3.5）做了仔细的观察和精细的外科实验，Conklin在有被膜胚胎上做了相似的工作（见3.7）。Wilson还发现了昆虫的性染色体，并著成一本非常有影响的教科书（《细胞的发育和遗传》，1896）。

　　大多数现代发育生物学的创始人，包括Boveri，Wilson，Driesch和Morgan都籍此相遇在Anton Dohrm的建于1874年的Stazione Zoologica di Napoli。除了研究海胆和其他海洋无脊椎动物卵子以外，他们还进行了水螅（hydrozians，Tubularia）的再生实验，这方面较早的榜样是瑞士学者Abraham Trembley（1710～1784），他早在1740年就对水螅进行了精细的研究，并作了详细的记录。这些再生研究标志着现代实验生物学的开端。Morgan著的一本当时再生研究的纲要（《再生》，1901）现在仍然值得一读。

　　从灵魂到当今的发育信息

　　与此密切相关的是Wilhelm Roux（1850～1924）以青蛙卵、Hans Driesch（1876～1941）以海胆卵所做的实验以及Thomas Hunt Moran（1866～1945，于1933年第一个获得诺贝尔奖的生物学家）建立的遗传学领先模式生物——果蝇（Drosophila）。

　　Driesch进行的经典实验包括：分离由受精卵分裂形成的两个姊妹细胞（分裂球），分离后的细胞产生完整的海胆幼虫。这一实验证明，活体并非机械论者所想的机器，因为没有任何一台机器拆开后能够恢复原来的模样。

　　Driesch复活了亚里士多德主义者的术语“生机（entelechy）”，但他并未赋予这一术语一种生理功能（尽管据说生机能终止生理作用），相反，他赋予它的实体是“知识”、“信息”。因此，他提前使用了“信息”这一术语，这是Norbert Wienen 1942年才引入的一个科学概念。但是，Driesch的生机是不可理解的，它没有生理载体，这与现代物质的分子遗传信息大相径庭。

　　Driesch还提到了位置信息（positional information）的观点，声称“一个细胞将来的命运是由它在整体中的位置所决定的功能”，“每一单独的基本发育过程不仅仅有其本身的特异性，而且有其在整体中的位点特异性，即它的位置”。

　　用由Boveri的学生Hans Spemann（1869～1941，1935年诺贝尔奖获得者）和Spemann的学生Hilde Mangold以两栖动物胚胎为材料，用精细新颖的外科手术方法进行了命运决定事件和胚胎中不同部分之间的具有诱导性相互作研究，实验最为成功之处在于发现了组织者（第3章，3.8和第9章）。

　　传统上，1970年以前发育生物学以有机体为主体，以下所列是一些重要的科研工作者：

　　·梯度理论：T H Morgan，C M Child（一般性研究）；T Boveri，S Horstadius（海胆胚胎）。

　　·胚胎诱导：C H Waddington（鸡），S Toivonen，L Saxen和P D Nieuwkoop（两栖动物）。

　　·细胞相互作用和细胞培养：J Holtfeter，V Hamburger，Paul Weiss。

　　·转决定和转分化：Ernst Hadorn，Tuneo Yamada。

　　·细胞及细胞核移植：Beatrice Mintz（小鼠，畸胎瘤细胞，见Box2），Robert Briggs，Thormas King，Jon B Gurdon（青蛙，见Box2）。

　　·生物化学和分子发育生物学：包括先驱人物W Beermann和A Ashburner（双翅目的巨大染色体），Alfred Kuhn（昆虫的酶链与基因活性），Jean Brachet（两栖类的卵中的RNA），Heiz和Hildegard Tiedemann（诱导因子）。

　　DNA作为遗传信息载体的作用于1953年由Watson和Crick首次进行了解释；而胞质决定子与DNA的相互作用及细胞间的信号交换是最近几年研究中的主要目标。

　　·由于基因学家 E B Lewis，Eric Wieschaus，Christiane Nusslein-Volhard，David S Hogness，Walter Gehring，Gary Struhl和其他人的开创性研究，果蝇已经成为遗传和分子发育生物学的参考模型。Brenner成功地建立了另一个模型系统

　　——线虫（Caenorhabditis elegans）。

　　·许多研究工作者重返传统研究，以分子生物学方法来深化研究工作，其中包括Eric Davidson（海胆），Marc Kirschner（爪蟾，细胞周期），John B Gurdon（胚胎诱导），和Lewis Wolpert（位置信息，鸟肢芽的形态形成）。

　　·发育生物学的另一开拓者是英国的数学家Alan Turing。基于数学推理的理论概念，他正在发展计算机模拟生物模式形成的方法。

　　篇幅所限，许多相当有成就的科学家未能提及。

　　发育生物学目前的研究状况，可以通过阅读各章所附的文献目录中的文献，尤其是其中的综述性文献可以得到比较清晰的概况。