溃疡性结肠炎诊治进展

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溃疡性结肠炎诊治进展
安徽医科大学第二附属医院

IBD发病率呈现逐年上升趋势
IBD发病机制


UC诊断程序
病史+临床评价+典型内镜和组织学发现+除外感染因素

确立诊断的检查程序

初步检查：血Rt、粪Rt、肝肾功能、电解质、铁系列检查、CRP、ESR、微生物学检查

确诊UC（重症、反复复发）：难辨梭状杆菌、巨细胞病毒

疑似UC：首选全结肠镜检查+包括直肠在内的节段性活检

重症发作UC：腹部平片+确立疾病活动性的乙状结肠镜，一线程序
难辨梭状芽孢杆菌

内镜表现——无伪膜时，诊断困难

特点
使用激素及免疫抑制剂的患者易感染
39%患者无抗生素使用史
多数患者无伪膜，诊断受限
难辨梭状芽孢杆菌感染导致
住院时间长
花费增加
结肠切除率增加
病死率增加

诊断
细菌培养毒素分析——金标准
敏感性高，需24-48h，实验条件高
ELISA毒素测定
快速，实验要求不高
敏感性，79%-97%
多次送检，提高检出率

治疗
疑诊患者
隔离
住院患者，每日行大便难辨梭状芽孢杆菌检测
口服万古霉素或联合甲硝唑（口服或静脉）1天
减少激素及免疫抑制剂剂量
保持进食
确诊患者 万古霉素优于甲硝唑
再发患者
近一半患者再发，其中约1/4患者需结肠切除
延长万古霉素治疗时间（2m）
在利福平维持治疗的基础上开始万古霉素治疗

巨细胞病毒

IBD感染CMV风险高
活动期IBD粘膜细胞因子增加，激活CMV
CMV向重度炎症区趋化
免疫抑制剂或激素使用，使CMV复活
影响
患病率5-30%，尤其在激素抵抗的患者
预后差，结肠切除
临床诊断困难



诊断
临床表现：贫血，低白蛋白血症
内镜表现：口疮样溃疡
组织病理：
HE染色，病毒包涵体
免疫组化，CMV抗体
PCR测定CMV DNA
直接感染证据——抗体滴度变化
CMV-IgM滴度在2-4周内4倍以上升高

治疗
停用或减少免疫抑制剂及激素

更昔洛韦：
IV 5mg/Kg Bid ×14d 后
口服 450mg Bid ×4w

UC治疗
目标：
诱导、维持症状的缓解
改善生活质量
降低长期皮质类固醇激素的需要
尽量降低癌变风险

终点：粘膜愈合
肠道粘膜无脆性增加，无糜烂、出血、溃疡
药物治疗
氨基水杨酸类：SASP、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮等

糖皮质激素：强的松、HCSS、布地奈德等

免疫抑制剂：CSA、硫唑嘌呤、6-MP等

生物制剂：IFX、阿达木单抗等

氨基水杨酸类——UC治疗的一线药物和基石
杀鸡焉用宰牛刀


5-ASA诱导和维持缓解
5-ASA高剂量更有效
高剂量5-ASA粘膜愈合效果更好
治疗疗效与依从性
服药方式与依从性
药代动力学研究
药代动力学研究
提倡顿服，依从性好，疗效、安全性与分次服用相当
提倡顿服，依从性好，疗效、安全性与分次服用相当
安全性
新型美沙拉嗪制剂
新型美沙拉嗪制剂疗效
小结
氨基水杨酸制剂是UC的一线治疗，对UC有效率20-80%，多在给药2-4W内起效

高剂量5-ASA制剂更有效

单次给药疗效、安全性与分次给药相当，但依从性更好

新型5-ASA制剂为单次给药提供可能，疗效与传统制剂相比可能更好


糖皮质激素
定义
激素耐药UC
泼尼松龙0.75mg/kg/d超过4W患者仍有疾病活动

激素依赖UC
激素治疗（相当于强的松10mg/d）3m内无法减量，减量出现疾病活动
或停用激素3m内复发

剂量及减量程序
剂量：重度UC患者应入院接受静脉激素（如强的松60mg/d或氢化可的松100mg qid）（不应等待可能存在的微生物感染结果而延误糖皮质激素的治疗，一般使用5d，延长7-10d无益处）

评估静脉激素治疗效果的最佳时间为第三天
ECCO Consensus


推荐的减量程序：
  强的松40-60mg/d,临床症状明显改善后开始减量，每周减量5mg，直至20mg/d，服用4W后每周减量5mg，直至停用




环孢素
用药指南
持续静脉给药：2-4mg/Kg/d
Qd或Q2d 检测血药浓度
目标水平：150-400ng/ml
应答:改为CsA口服8mg/Kg:目标水平100-250ng/ml

  注意事项
预防PCP（卡式肺囊虫肺炎）
有感染中毒征象或疑有c.diff感染，才使用抗生素


CSA不良反应
副作用及优化措施
CSA副作用
肾毒性；感染；癫痫
过敏；感觉异常；高血压；多毛；低镁；髙钾


优化措施：
预防PCP
保持血胆固醇＞120（减少癫痫发作风险）
保持血镁正常（减少癫痫发作风险）
肾功能正常：假如血Cr上升＞30%，立即减量
监测CsA浓度，适时调整剂量


重症UC CSA长期随访结果
1992-2004年 比利时

n=142，静脉激素治疗失败。

CSA4mg/kg/d或2mg/kg/d,持续静脉给药7d，应答后改口服CSA8mg/kg/d

随访7年


重症UC CSA长期随访结果
CSA应答的UC患者，N=118。35%需结肠切除

随访，未结肠切除患者，多数有症状再发

仅仅14%，未症状再发
CSA与其他免疫抑制剂
第一年，需切除的，CSA+AZA同时使用，占52%;已用AZA组42%；未用AZA组 18%

随访结果：未用AZA，预后更好
结论
IV CSA短期应答率达81%，前3年内，48%避免结肠切除

长期随访，仅仅12%避免结肠切除。且使用CSA过程中几乎所有患者有症状复发

推荐：CSA作为过渡治疗，而非维持治疗

已使用免疫抑制患者，对CSA反应差

推荐小剂量使用
推荐小剂量使用


硫唑嘌呤及6-MP
代谢途径
TPMT是AZA/6- MP代谢的关键酶之一，能将6-MP及其前体药物AZA甲基化为无治疗活性的代谢产物6-MMP, 且能影响活性代谢产物6-TGNs的生成

TPMT活性减低，主要代谢成为6-TGNs，6-TGNs的非正常增加导致毒副反应的发生明显上升

TPMT活性过高，6-TGNs生成不足，治疗效果差。同时会生成过多的6-MMPR，可能导致肝脏毒副反应的发生

通过检测TPMT活性，能预测AZA/MP治疗反应及毒副作用？

国外研究
白种人群TPMT酶活性呈三峰分布，中低活性约占人群的10%，1/300无活性

TPMT缺陷可能与骨髓抑制相关
（使用AZA治疗前几个月，高TMPT活性组，骨髓抑制3.5%；中度活性组，14.3%）


国内研究
治疗剂量及监测指标
推荐剂量：AZA    2-2.5mg/kg.d
      6-MP    0.75-1.5mg/kg.d
监测
临床监测：目的剂量或逐渐加量
          据疗效（3-4m）和全血细胞数调整
生物学指标监测：
治疗前检测TPMT基因型或表型（有争议）
治疗过程中监测活性代谢物浓度（6-TGN）


维持治疗
长期随访
1968-1999,Oxford IBD clinic

622例IBD用AZA治疗，其中UC 346例

平均治疗时间634d

UC缓解率58%
维持时间
维持时间
本文结论：AZA维持治疗时间可在5年以上

UK 指南，2010年
  推荐AZA维持缓解4年，可考虑停药。如继续使用，其获益与风险应与患者商讨
生物制剂——IFX
IFX：嵌合抗TNF抗体，75％的人IgG和25％的小鼠部分组成

IFX绝对禁忌症：
重度充血性心衰
多发性硬化、脱髓鞘
感染；
结核；
脓肿；
先前有肿瘤/淋巴瘤



IFX 治疗UC第8W 缓解率



单次用药与多次用药
长期随访
IFX
如何防止治疗失败
足量的诱导剂量
IFX 5mg/kg, week 0-2-6
维持治疗
IFX 5mg/Kg q8 weken
非发作治疗
优化方案：
IFX：间隔缩短或剂量增加
Q8 weeks to Q4 weeks
Increase to 10mg/kg


小结
IFX诱导剂量5mg/kg( 0,2,6W)，多次给药效果优于单次给药

作为难治性UC的补救治疗，推荐作为免疫抑制剂的过渡治疗

不推荐长期维持治疗，因为1年后无激素缓解率低
UC指南——ACG practice guideline，2010轻-中度远段结肠炎的治疗的推荐
口服氨基酸杨酸、局部使用美沙拉嗪或激素（证据A级）

局部使用美沙拉嗪制剂优于局部激素或口服美沙拉嗪（A级）

联合使用口服和局部美沙拉嗪较单用者更有效(证据A级)

对口服美沙拉嗪或局部激素无效者，美沙拉嗪灌肠或栓剂可能依然有效(证据A级)

对上述所有药物最大剂量都无效者，或者具有全身性疾病者，可口服强的松40-60mg/d或IFX 5mg/Kg （C级）

轻-中度远段结肠炎维持缓解  —ACG practice guideline，2010
直肠炎患者美沙拉嗪栓剂维持缓解有效，美沙拉嗪灌肠剂对远段结肠炎有效,即使每3晚1次(证据A)

SASP、美沙拉嗪复合物和巴柳氮同样对维持缓解有效

联合口服和局部用氨基水杨酸较单用者更有效(证据A)

包括布地奈德的局部激素未被证实对远段结肠炎的维持缓解有效(证据A)

当所有以上方式无法维持缓解时，硫代嘌呤(6-MP或硫唑嘌呤)和IFX(证据A)可能有效，而非激素(证据B)


轻-中度广泛性结肠炎的治疗推荐：活动性病变—ACG practice guideline，2010
口服SASP治疗，剂量逐渐加至4–6g/d，或者选用5-ASA，最大剂量4.8g/d (证据A)

口服美沙拉嗪联局部治疗无效者或症状重需快速缓解者，口服激素（证据B）

口服激素无效，以及病变持续中度活动且非急性需静脉治疗者，口服6-MP和硫唑嘌呤有效(证据A)

对类固醇抵抗或依赖者尽管硫代嘌呤剂量已达足量、或者对这些药物无法耐受者，IFX有效（证据A）

轻-中度广泛性结肠炎的推荐：维持缓解 —ACG practice guideline，2010
SASP、奥柳氮、美沙拉嗪和巴柳氮均对降低复发有效(证据A)

患者不应使用激素长期治疗

硫唑嘌呤或6-MP可用于对激素依赖患者，以及ASA无法维持缓解者，有时也可用于激素依赖的非活动期患者(证据A)

IFX诱导剂量有应答者可继续使用来维持改善和缓解(证据A)

重度结肠炎的治疗推荐 —ACG practice guideline，2010 
对最大剂量的口服强的松、口服ASA以及局部用药无效的重度UC，如不需要紧急住院，可给予IFX 5mg/kg(证据A)

出现中毒症状的患者应住院，给予静脉激素治疗(证据C)

重症结肠炎患者3–5d内无明显改善者为进行结肠切除术(证据B)或静脉使用环孢素治疗(CSA；证据A)的指征

联用6-MP后长期缓解率可显著增加(证据B)

IFX对静脉注射激素治疗失败有效，并可避免结肠切除术，不过其长期疗效未知(证据A)


手术治疗—ACG practice guideline，2010
手术的绝对指征为:出血、穿孔和确诊或强烈怀疑癌变者(证据C)


其他:重症结肠炎伴或不伴中毒性巨结肠且对传统最大剂量药物治疗无效、以及严重程度稍轻但药物无法控制症状或不能耐受其副作用者(证据C)