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[0310]人体干细胞

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发表于 2005-3-10 19:54:47 | 显示全部楼层 |阅读模式
定义
DNA:构成基因的脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid)的缩写
Gene (基因):位于染色体上一个特定位置的DNA片段,是一种遗传功能单位。
基因指导着酶或其它蛋白质的形成
Somatic cell (体细胞): 除卵子或精子之外的其它身体细胞
Somatic cell nuclear transfer (体细胞核转移): 一个细胞核从体细胞转移到去核后的卵子。
Stem cell (干细胞): 一种经培养可进行不定期分化并产生专门细胞的细胞
Pluripotent (多能性的); 能产生有机体的大部分组织的能力 Totipotent (全能性的): 具有无限的能力。全能细胞能够专门化胚外膜和组织,胚胎和所有胚胎后组织和器官。
该读本向大家介绍干细胞的背景资料,包括解释什么是干细胞;什么是多能性干细胞;多能性干细胞是如何衍化而来;为什么多能性干细胞对科学很重要;为什么它们对人类健康的进展有着如此重大的希望以及什么是成年干细胞。
最近发表的关于第一个人类多能性干细胞系的分离和成功培养报告使人们大为兴奋,并将生物医学研究带向一个新的尖端前沿。这些人类多能性干细胞系的发展值得人们开展严密的科学考察,对新疗法将带来的希望的评价,以及预防策略和对伦理问题的公开讨论。
为了理解这项发明的重要性以及相关的科学、医学和伦理问题,首先非常有必要阐明一些术语和定义。

什么是干细胞?
干细胞具有经培养不定期地分化并产生专门细胞的能力。在正常的人体发育环境中,它们得到了最好的诠释。人体发育起始于精子使卵子受精,产生一个具有形成完整有机体的能力的单细胞。这种受精卵是全能性的,即它的潜能是完全的。受精后的最初几个小时内,这个细胞分裂为一些完全相同的全能细胞(图1)。这意味着如果把这些细胞的任何一个放入女性子宫内,均有可能发育成胎儿。实际上,当两个全能细胞分离,发展为两个单独的、遗传上相同的人时,即出现了相同的双胞胎。大约在受精后四天,经过几个循环的细胞分裂之后,这些全能细胞开始特异化,形成一个中空环形的细胞群结构,称之为胚囊,胚囊由外层细胞和位于中空球形内的细胞簇(称为内细胞群)所构成。
外层细胞继续发展,形成胎盘以及胎儿在子宫内发育所需的其它支持组织。内细胞群细胞亦继续发展,形成人体真正所有的组织。虽然内细胞群细胞可以实质上形成人体内所能发现的每一种类型的细胞,但它们不能形成一个生物体,因为它们不能生长胎盘以及在人体子宫内发育所需的支持组织。这些内细胞群细胞是多能性的----它们能产生许多种类型的细胞,但并非胎儿发育所需的全部类型的细胞。因为它们的潜力不是完全的,它们不是全能性的,它们不是胚胎。实际上,如果一个内细胞群细胞被放入女性子宫,它不会发育成胎儿。
多能性干细胞经历进一步的特异分化,发展为参与生成具有特殊功能细胞的干细胞。如血液干细胞,它能产生红细胞、白细胞和血小板。又如皮肤干细胞,它能产生各种类型的皮肤细胞。这些更专门化的干细胞被称为多能力的。
干细胞对早期人体的发育特别重要,在儿童和成年人中也发现了多能力干细胞。举我们所最熟知的干细胞之一——血干细胞为例,血干细胞存在于每个儿童和成年人的骨髓之中,实际上,可以在循环血液中发现它们,其数量非常少。在我们的整个生命过程中,血干细胞在不断地向人体补充血细胞——红细胞、白细胞和血小板的过程中起着很关键的作用。如果没有血干细胞,我们就无法存活。

多能性干细胞的是如何衍化的?
目前,人类多能性干细胞系的建立有两个来源,其方法与以往在动物模型中建立的方法相同。
(1) 在Dr. Thomson进行的工作中,多能性干细胞从胚囊(泡)阶段人类胚胎的内细胞群中直接分离出来。Dr. Thomson从IVF(体外受精)诊所得到胚胎,这些胚胎数量已超过了不育症治疗的临床需要。这些胚胎是用于繁殖,而不是研究目的的。从捐献者夫妇处获得知情同意书后,Dr. Thomson分离了内细胞群,将这些细胞进行培养,产生一个多能性干细胞系。
(2) 与此相反,Dr. Gearheart从终止妊娠的胎儿组织中分离出多能性干细胞。捐献者自行决定了终止妊娠,从他们那儿获得了知情同意书后,Dr. Gearheart从原本要发育成睾丸或卵巢的胎儿部位取得细胞。虽然Dr. Thomson 实验室和Dr. Gearheart实验室使用的细胞系来源不同,但发育成的细胞看起来相类似
体细胞核转移(SCNT)的使用可能是分离出多能性干细胞的另一种途径。在SCNT的动物研究中,研究者将一个正常的动物卵细胞去除细胞核(含染色体的细胞结构)。存留在卵细胞内的物质含营养成分和对胚胎发育非常重要的能量产生物质。而后,利用精心创造的实验室条件,将一个体细胞——除卵细胞或精子细胞之外的任一种细胞——与除去了核的卵子放在一起,这两者相融合。融合之后的细胞以及其直接的后代被认为具有完全的能力发育成一个完整的动物,因此是全能性的。正如图I所示,这些全能性细胞不久将形成胚囊,这个胚囊的内细胞群中的细胞,理论上可用来建立多能性干细胞系。当然,形成人类胚囊细胞的方法有可能成为人体多能性干细胞的来源。

多能性干细胞的潜在应用
有诸多理由表明为什么说多能性干细胞对科学和人类健康的进展是很重要的。站在最基本的水平上说,多能性干细胞可以帮助我们理解在人类发育过程中的复杂事件。该项工作的首要目标是,确定参与导致细胞专门化的决定进程的细胞因素。我们知道启动和关闭基因是该进程的中心,但我们对这些“作决定”的基因以及是什么使它们启动或关闭知之甚少。一些人类最严重的医学难题,如癌症和出生缺陷是由于异常的细胞专门化和细胞分化造成的。更好地了解正常细胞的进程,将使我们进一步描绘出导致这些致死疾病的基本错误。 人体多能性干细胞研究也能大大地改变我们研制药品和进行安全性实验的方法。例如,新的治疗药物/方法可以首先用人类细胞系进行实验,目前细胞系就是按这种方法使用的(如癌细胞)。多能性干细胞将允许在更多类型的细胞上进行实验。这不会取代在整个动物和人体身上进行实验,但这会使药品研制的进程成流线型。只有当细胞系实验表明药品是安全的,并具有益的效果时,才可以有资格在实验室进行动物和人体身上的进一步实验。
也许人体多能性干细胞最深远的潜在用途是产生细胞和组织,它们可用于所谓的“细胞疗法”。许多疾病和失调是由于细胞功能障碍或身体组织遭破坏引起的。当前,捐赠的器官和组织常被用作取代生病的或遭破坏的组织。遗憾的是,受这些疾病折磨的病人数量远远超过了可供移植的器官数量。多能性干细胞经刺激后可发展为专门化的细胞,提供了一种替代细胞和组织的可更新资源的可能性,用来治疗无数的疾病、身体不适状况和残疾,包括帕金森氏病、Alzheimer’s病(痴呆症)、脊髓损伤、中风、烧伤、心脏病、糖尿病、骨关节炎和类风湿性关节炎。几乎没有一个医学领域是这项发明没有涉及到的,举其中的两例说明如下。
健康心肌细胞的移植可为慢性心脏病病人提供新的希望,这些病人的心脏已无法正常工作。这种希望在于,从人体多能性干细胞中发育出心肌细胞,并移植到逐渐衰退的心脏肌肉,以便增加衰退的心脏功能。在小鼠和其它动物身上进行的初期工作已表明,植入心脏的健康心肌细胞成功地重新繁殖心脏组织,并与宿主细胞一起活动。这些实验表明这种移植是可行的。
在许多患有I型糖尿病的人身上,专门的胰腺细胞、即胰岛细胞的胰岛素制造被中断。有证据表明,移植完整的胰腺或分离的胰岛细胞可以减少注射胰岛素的需要。从人体多能性干细胞中衍生而来的胰岛细胞系可用于糖尿病研究以及最终用于移植。 当这项研究显示出非凡的希望的之时,要实现这些发明之前尚有许多事要做。还有许多技术挑战等着我们去解决,只有当这些问题解决之后,才能将这些发明用于临床实践中。这些挑战虽然很重大,却也是难以超越的。
首先我们必须做些基础研究,以理解导致人体中细胞专门化的分子活动,以便我们可以指导这些多能性干细胞发育成移植所需的组织类型。
其次,在我们可以利用这些细胞进行移植之前,我们还必须克服免疫排斥问题。因为,从胚胎或胎儿组织中衍生而来的人体多能性干细胞与移植接受者在遗传上会有差异,将来的研究需要聚焦于改变人体多能性干细胞,将组织不兼容性降低到最小程度,或者是创建具有最通用组织类型的组织库。 体细胞核转移(SCNT)的使用是克服某些病人的组织不兼容问题的另一种方法。例如,有一病人患有进行性心力衰竭,利用SCNT技术,将从该病人身上取得的体细胞核,与捐献者的被去了核的卵细胞相融合。经过适当的刺激,细胞可发育为胚囊:从内细胞群中取得的细胞可建立一个多能性细胞的培养。由于绝大多数遗传信息包含在细胞核中,这些细胞与心力衰竭病人在本质上具相同的遗传性。当这些心肌细胞移植回病人身体时,不会出现排斥现象,也没有必要让病人服用免疫抑制药品,这些药品很可能是有毒害作用的。

成年干细胞
正如之前提到的,在一些成年组织中可以发现多能力干细胞。实际上,在我们体内有一些细胞会正常地消耗,需要干细胞来补充细胞供应,例子之一便是之前提到的血干细胞。
多能力干细胞尚未在所有成年组织中发现,但在该研究领域的发明正日益增多。例如,不久前人们还认为成年神经系统中没有干细胞出现,但近几年,人们却从大鼠和小鼠的神经系统中分离出神经干细胞。在这方面人体的实验经验却更为有限,在人体中,已从胎儿组织中分离出神经干细胞;另外,从手术治疗癫痫切除的成年人脑组织中已分离出一种细胞,它可能是一种神经干细胞。

成年干细胞与多能性干细胞具有同样的潜能吗?
时至最近,几乎还没有证明表明,在哺乳动物中,多能力干细胞、如血干细胞可以改变进程,产生皮肤细胞、肝细胞或除血干细胞之外的细胞或某一种具体类型的血细胞。但是,动物研究使科学家们对这个观点提出了质疑。
动物的研究表明,被认为参与专门细胞系发展的一些成年干细胞能够发展成专门细胞的其它类型。最近的小鼠实验表明,当神经干细胞被放入骨髓时,它们显示出可产生各种各样类型的血细胞。此外,大鼠实验研究表明,在骨髓中发现的干细胞可生成肝细胞。 这些令人激动的发现说明,即使干细胞开始专门化后,干细胞在某些条件下,会比最初人们所想像地更为灵活。此时,成年干细胞灵活性表现仅见于动物身上,且限于一些类型的组织。

为何不局限于从事成年干细胞研究?
人类成年干细胞研究表明,这些多能力细胞在细胞疗法的研究和发展中具有极大的利用潜能。比如,使用成年干细胞移植有诸多优势。如果我们能从病人身上分离出成年干细胞,诱使它们分化并指导它们进行专门化,而后将它们移植回病人体内,这样的细胞不可能发生排斥现象。使用成年干细胞进行这样的治疗,当然会降低、或甚至避免使用从人体胚胎或人体胎儿衍生的干细胞(这些来源往往会给人们带来伦理上的麻烦)。
正当成年干细胞显示出真正的希望之时,仍有一些重要的限制,是我们可能用它们无法来完成的。首先,成年干细胞尚没有从人体的所有组织中分离出来。虽然已经有许多不同类型的多能力干细胞被确定,但在成年人体中尚未发现所有类型细胞和组织的干细胞。例如,我们还没有在人体中定位成年心脏干细胞或成年胰岛干细胞。其次,成年干细胞通常仅以微小的数量出现,很难分离和纯化它们,它们的数量也会随年龄增长而降低。比如,从成年中分离出来的脑细胞可能是神经干细胞,它是通过移除癫痫患者的脑的一部分才获得的,这不是一个常见的例子。
如果想利用病人自身的干细胞进行治疗,那么所需的干细胞必须从病人自身中分离出来,然后经过培养成长,获得足够的数量后才可以用来治疗。对于一些急性失调病症,恐怕来不及生长足够的细胞用以进行治疗。在另一些因遗传缺陷导致的疾病中,遗传错误很可能也会出现在病人的干细胞中,从这样的病人身上获得的干细胞不适合移植。有证据表明,从成人身上获得的干细胞的增殖能力与年轻人身上获得的干细胞的增殖能力不同。此外,由于受日常生活的影响,包括日光、毒素、以及在生命的一生中DNA复制过程中造成的可预见错误的影响,成年干细胞可能含有更多的DNA异常。这些潜在的弱点将限制成年干细胞的使用。细胞专门化的早期研究在成年干细胞身上可能无法进行,因为它们比多能力干细胞沿着专门化道路走得更远。此外,一个成年干细胞系能形成几个,可能是3 或4个组织类型,但目前,还没有迹象表明成年干细胞具有比多能力干细胞更广泛的潜在特点。为了决定许多人体专门化的细胞和组织的最好来源,为新疗法甚至是治愈方法服务,进行成年干细胞发展潜能的研究,并将其与多能力干细胞的潜能进行对比研究将是非常重要的。

总结
针对最具破坏性疾病的新疗法的发展,由于干细胞具有巨大的希望,因而同时从事所有系的研究是很重要的。科学和科学家需要寻找这些细胞的最好来源。一旦它们被确定,不论它们的来源,研究者们都将会利用它们去从事新细胞疗法的发展。能产生许多人体组织的干细胞系,无论是多能性的还是多能力的,它们的发展是一项重要的科学突破。如果说这项研究将有可能对药品应用产生革命,提高生命质量和寿命,这种说法也不算太不切实际。
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