单克隆抗体药物国内外发展状况

阿三

一、 单克隆抗体的发展
19世纪末，白喉毒素的发现宣告第一代抗体诞生，随着现代免疫学、细胞生物学和分子生物学的不断发展，第二代抗体-单克隆抗体、第三代抗体－基因工程抗体分别于1975年和1984年问世。一个多世纪以来，抗体作为体内最奇妙的蛋白质分子，一直是生命科学，尤其是生物医学领域的研究热点，为人类多种疾病的预防、诊断和治疗做出了巨大贡献。
　1975年英国剑桥的科学家 Kohler和Milstein通过杂交瘤技术建立了单克隆抗体，这种抗体为鼠源单抗。单克隆抗体有特异性识别作用靶点（如肿瘤细胞、病原微生物）的能力，可用于疾病的诊断、预防和治疗，如在肿瘤的治疗上，单克隆抗体药物靶向性强，对癌细胞的追踪能力高，只聚集在癌细胞周围，能阻断癌细胞的生长，并让癌变部位萎缩，从而达到低剂量、低毒副作用的有效治疗。它就像“生物导弹”一样，注入人体后，不断寻找受体，一旦发现了癌变细胞，就在周围凝聚，结合，阻断癌细胞生长。但最初的鼠源单抗由于人鼠之间遗传背景的差异，在人体内使用时会成为外源性的蛋白抗原而引起人抗鼠抗体反应，这极大的限制了单克隆抗体在疾病治疗上的应用和发展。随着生物技术的发展，单克隆抗体经历了几个主要的发展阶段：鼠源单抗、鼠/人嵌合单抗、人源化单抗、人抗体和完全人源化单抗，鼠源性蛋白的成分从100％，下降为33％乃至0％。近年来发展起来的人源化单抗和完全人源化单抗含极少甚至不含鼠源成分，这种抗体不仅避免了人抗鼠抗体反应，而且特异性、亲和力不受影响，在疾病的治疗中将发挥巨大作用，拥有极其广阔的应用前景。
二、 单克隆抗体药物发展现状及发展趋势
随着单克隆抗体人源化程度的提高、负作用的减少和疗效的增强，单克隆抗体在疾病治疗方面的作用越来越受到人们的重视。目前单克隆抗体药物主要用来治疗肿瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌症治疗方面的突出疗效，激发了各国科学家对单克隆抗体研究开发的兴趣，而其巨大的市场前景使得国际的大制药公司纷纷介入该领域。据美国制药工业协会的调查报告显示，单克隆抗体药物居所有医药生物技术产品之首。1995年前美国市场上仅有OKT3一种治疗单抗，但到2003已有16种之多（见表1），另有十几种单克隆抗体药物已进入临床后期实验阶段，同时单克隆抗体药物的销售额也迅速增长，预计会保持30％左右的速度发展，到2005年将近90亿美元（见图1）。2002年完全人源化单抗humira获得批准上市，这是单克隆抗体药物发展具有里程碑意义大事，预示着单克隆抗体药物一个迅猛发展的新时代的来临。Humira是Abbott/CAT公司开发的一种治疗类风湿关节炎的单克隆抗体药物，预计2003年会有4亿美元的销售额，2005年会达到11亿美元。据市场咨询服务公司Datamonitor报道：世界单克隆抗体药品的销售额在2001年增长了57%，达29亿美元，到2010年总额可达121亿美元。这种药物专门用于治疗特定的疾病，单克隆抗体是医药市场销售额增长最快的产品之一。据Datamonitor报道：靶向抗癌的单克隆抗体将继续在该领域占优势，预计到2010年其销售额将达66亿美元。Genentech公司的用于非何杰金氏淋巴瘤的Rituxan仍然是处于市场份额第一位的单克隆抗体。到2010年，其综合年增长率为10.8%，达23亿美元。强生公司用于局限性回肠炎和类风湿关节炎的Remicade，预计仍然是抗癌药领域之外销售最佳的单克隆抗体药品，将最高获得13亿美元的销售额。
表1　FDA批准上市的单克隆抗体药物
产品 研究者 适应症 目标抗原 批准年份 抗体类型
Panorex Centocor 肿瘤 17-1A 1995 鼠源抗体
Othoclone Ortho Biotech 异体移植 CD3 1986 鼠源抗体
Reopro Centocor 心血管疾病 IIIαIIIβ 1994 嵌合抗体
Rituxan IDEC 非何杰奇金斯淋巴癌 CD20 1997 嵌合抗体
Remicade Centocor 类风湿关节炎 TNF-α 1999 嵌合抗体
Simulect Novartis 肾脏移植 CD25 1998 嵌合抗体
Enbrel Immunex 类风湿关节炎 TNF-α 1998 抗体融合蛋白
Synagis Medimmune 呼吸道感染 F protein 1998 人源化抗体
Zenapax PDL 肾脏移植 CD25 1997 人源化抗体
Herceptin Genentech 乳腺癌 HER2/neu 1998 人源化抗体
Mylotarg Celltech 白血病 CD33 2000 人源化抗体
Campath Millennium 淋巴癌 CD52 2001 人源化抗体
Zevalin IDEC 淋巴癌 CD20- Y90 2002 鼠源抗体
Humira Abbott Laboratories 类风湿关节炎 TNF-α 2002 人抗体
Xolair Genentech 中度至严重的因敏感引起的哮喘 IgE 2003 人源化抗体
Alefacept Biogen 银屑病 CD2 2003 抗体融合蛋白
图1单克隆抗体药物的销售额
三、 国单克隆抗体药物的发展现状
近年来我国的单抗技术已经受到越来越多的关注和重视，单克隆抗体药物研究已被列入863计划和国家重点攻关项目。我国虽然起步较晚，但已取得了些成绩，已有3个治疗性单抗产品获准生产，2个治疗性产品处在临床试验阶段，多个抗体药物处于临床前研究阶段。1999年武汉生物制品研究所抗肾移植单抗WuT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体）最早批准上市，用于治疗移植器官的排斥反应；2001年宏远下属之东莞宏远逸士生物技术药业开发的生物制品国家一类新药“恩博克乳膏”（抗人白细胞介素-8单克隆抗体），用于治疗银屑病（俗称牛皮癣）；2003年6月上海美恩生物技术有限公司与美国南加大合作开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液（131I-chTNT）批准上市，用于肺癌的治疗。已批准的诊断性单抗有31个。第四军医大学基础部的国家一类新药碘［131I］肝癌单抗放免诊断剂和治疗剂，用于原发性肝癌的体内定向诊断及体内导向治疗，也处于临床研究中。该抗体药物的中试生产下游工艺经不断优化，通过使用SREAMLINE扩张柱床吸附技术再配合疏水层析，取得了比传统工艺更为理想的结果。北京百泰生物药业公司的人源化单克隆抗体药物 H-R3也已经进入二期临床，有望于明年投产，该产品具有大批量发酵和规模生产的特点。H-R3是继用于治疗结肠癌淋巴转移患者的 PANOREX和用于治疗转移性乳腺癌的HERCTPTIN之后，第三个面世的单克隆抗体实体瘤治疗药物，比美国的同类药物Erbitux人源化程度更高。目前国内正在进行临床前研究的抗体药物有：抗CEA嵌合抗体（北京赛科药业），用于治疗结肠癌；抗破伤风抗体（军科院），用于预防破伤风；抗乙型脑炎单抗（中科院遗传所），用于乙型脑炎；抗FabC1027（医科院医生所），用于治疗肝癌。??