活动：讨论 药品不良反应之《拉米夫定(贺普丁)》

毛驴

讨论　　药品不良反应之《拉米夫定(贺普丁)》

陕西省食品药品监督管理局—
转自：http://www.sxfda.gov.cn/CL0005/113.html
  拉米夫定（商品名贺普丁）是新一代核苷类抗病毒药，1991年问世，1998年在我国上市，用于乙型肝炎和艾滋病的治疗。其常见的不良反应有轻度头痛、恶心、嗜睡、肝区不适、腹泻及乏力等。但您知道吗？拉米夫定还有以下一些少见的不良反应。
  过敏反应
  一位女性患者，每天口服拉米夫定100毫克，第2天首先在颈部，继之双上肢、胸部、上腹部出现大小不等、米粒至黄豆大小的红色斑丘疹。给予扑尔敏及钙剂等抗过敏治疗3天后，皮疹消失。两天后，患者再服拉米夫定，上述症状又出现，次日停药及抗过敏治疗后症状又复消失。
  斑秃
   一位乙肝表面抗原阳性的男性患者，因肝功能反复异常3年而每天口服拉米夫定100毫克，同时还服一般保肝药物。两周后，因肝功能好转而停服保肝药。治疗的第3个月，患者的右枕部头发脱落，形成斑秃。继续服药1周后，左枕部出现了第2块斑秃。于治疗的第7个月停用拉米夫定，原斑秃部位逐渐长出新发。
  肾结石
  一位患者每天口服拉米夫定100毫克，1年后突发右侧腰部绞痛伴肉眼血尿，经B超检查确诊为右输尿管结石，患者在服药前进行过B超检查，并无肾结石。
  性功能障碍
  一位35岁的男性乙肝患者服拉米夫定抗病毒治疗，6周后出现阳痿、遗精、脾气暴躁等症状。停用拉米夫定3周后，患者诉性功能有所好转。另一位是32岁的女性患者，诉服拉米夫定抗病毒治疗3周后开始出现性冷淡，停用拉米夫定1周后性冷淡有所好转。
  锥体外系反应

六位年龄在12～15岁之间的患者，服用拉米夫定后的第92～168天，出现嗜睡、乏力、表情呆滞、阵发性痉挛性斜颈、上肢舞蹈样动作、肌肉震颤、吞咽及构音障碍、躁动不安等锥体外系症状。停服拉米夫定，给予东莨菪碱、地西泮等治疗后症状逐渐消失。
  精神障碍
  一位男性患者每天口服拉米夫定100毫克，4天后出现表情淡漠、双眼呆滞、乱语、幻觉等症状，立即停用拉米夫定，1周后上述症状消失。
  血液系统损害
  二位患者在服用拉米夫定后的第5天和第13天，出现白细胞减少，以中性粒细胞减少为主，同时伴有红细胞和血小板下降。停用拉米夫定，1周内白、红细胞均恢复正常。


做个抛砖引玉，重在参与。

拉米夫定是传统的广泛应用的核苷类抗男肝病毒药物, 1991年问世，1998年在我国上市。该药不良反应以变态反应与神经系统不良反应居多。15岁以下病人应慎用拉米夫定，因为年轻人神经系统功能不健全, 拉米夫定有可能通过血脑屏障影响神经递质而引起神经系统不良反应。

可能的预防措施，总结如有：
1、拉米夫定与中药联合治疗。
  可能作用机制为通过中药的预处理增强了拉米夫定的敏感性，中药的多靶点抗病毒作用与拉米夫定协同作用，弥补拉米夫定用药间歇期达不到有效作用浓度的不足，中药制剂在增强人体免疫功能，提高机体自身清除病毒的能力，打破免疫耐受方面起作用。
可参见：北京中医药大学马卫国博士论文《拉米夫定联合中药治疗慢性乙型肝炎临床研究》.
2、2007年上市的替比夫定相对拉米夫定耐药性和毒副作用更低，尤其是对孕妇的安全性更好，可以考虑。
  据报道，在一项对覆盖中国北京、上海、广州和重庆18家医院的近期研究中发现，替比夫定表
现出更快、更显著的抗病毒及临床疗效。

附：近年文献12篇及北京中医药大学马卫国博士论文《拉米夫定联合中药治疗慢性乙型肝炎临床研究》。

fxzxp

这需要专门讨论，最好建议新设板块。不良反应可是个大问题。尤其象我们公司的替比夫定更应该谨慎，很多未知的不良反应需要积累。

hsq2516941

关注之中，正在考虑是否使用此类药物。。。。
替比夫定比较贵，我这里每月要800多元。

harrybond

留名关注，此药对广大乙肝带毒者作用（小三阳）不大。
作用只能是降低DNA的数量，但是不能转阴。

zxnan

这个是由于目前对于这种药品的治疗机理的不明确产生的
如何避免这个，需要对其进行深入研究，基础研究的人就要努力了

zhangsmart06

感觉很多药都是在治疗疾病的时候，对其它器官都有损伤。相信随着科技的发展，经过科学家的一起努力，会有更好的药物。

hsq2516941

拉米夫定用药后容易使病毒产生变异，一般而言，变异后的病毒更难打整！
  你纵有良医在身边，吃这个药后，他要产生变异，也不能控制！一旦产生变异，一般之做法，加上阿德福韦，再不行，换恩替卡韦，再不行，回到我们老祖宗的------中医上！

drbaiyang

拉米夫定的副作用很少，有较宽的适应证范围，但真正对拉米夫定有较好疗效，且符合药品经济学原则的主要是病毒复制活跃伴有ALT明显升高的、处于肝脏炎症活动期的患者。ALT长期正常的病毒携带者和病毒复制低下的轻型患者均非适应证。长期应用拉米夫定疗效可以增加。但耐药(主要是YMDD变异)人群也迅速增加，二者呈平行增长。停药后病情可出现复发，甚至出现停药后的加重。未出现耐药者可以长期服药以获得更高的有效率，不宜随意停药。

附上：《亚太地区慢性乙型肝炎(CH治疗指南》(简称2008版指南)
2008年3月23-26日,亚太肝脏研究学会(APASL)年会在韩国首尔召开。在本次会议上公布了新近修订的《亚太地区慢性乙型肝炎(CH治疗指南》(简称2008版指南)。自2005年6月第三版《CHB治疗共识》(以下简称2005年共识)发表以来,大量有关CHB自然病史和治疗方面的文献不断涌现,新的治疗药物如聚乙二醇干扰素(Peg IFN)α-2a、恩替卡韦和替比夫定先后在全球上市。同时近年来关于核苷(酸)类似物的耐药研究、合并感染的抗病毒治疗及各种药物的联合治疗研究均有了长足的发展,CHB防治指南或治疗规范相继得到更新。路线图概念已成为治疗管理策略, 定量检测动态HBV DNA水平是反映治疗应答的最有效因子。为此,在APASL会议期间举行了为期2天的专家会议,通过回顾新资料、分析和讨论,将之前的共识进行了相应的修改,并总结成了该新版指南,并将循证医学证据分级引入(以括号形式分为Ⅰ~Ⅳ级)。以下就2008版指南做一简要介绍,并将其与2005年的CHB治疗共识进行对比,供临床医师参考。



一、关于CHB治疗指征与用药原则

在2008版指南中,HBV DNA的单位均应用了IU/ml,同时也标出了copies/ml的数值,并指出开始药物治疗前必须对患者进行全面评估,以便充分了解患者病史。除了重度纤维化和肝硬化外,ALT持续正常或轻微升高(1~2×ULN)的患者一般不推荐给予治疗,但需每隔3~6个月进行随访及对肝细胞癌(HCC)进行监测(Ⅰ)。对于有病毒血症和ALT升高的患者或ALT为正常上限(0.5~1×ULN)且年龄超过40岁的患者,在治疗前应考虑进行肝活检(Ⅱ)。其中后者是2008版指南中的新增内容 ,证据等级由原先的Ⅳ级变为Ⅱ级(图1)。

HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者的治疗

1. 对于HBeAg阳性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比没有变化,既ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2.0×104 IU/ml(105 copies/ml)的HBeAg阳性患者应当考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。对于HBeAg阴性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比主要变化在于:基线HBV DNA水平的改变,即从HBV DNA>105 copies/ml改为HBV DNA>2.0×103 IU/ml (104 copies/ml)。因此,在2008版指南中推荐的治疗指征为:ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2.0×103 IU/ml(104 copies/ml)。如有失代偿肝病或有此倾向的患者应尽早开始治疗(Ⅱ),否则应接受3~6个月的观察(Ⅱ)。

2. 2008版指南新增了Peg IFNα-2a、恩替卡韦和替比夫定等近几年上市的药物,同时指出干扰素和核苷(酸)类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物,包括普通IFN(Ⅰ)、Peg IFNα-2a (Ⅰ)、拉米夫定(Ⅰ)、阿德福韦酯(Ⅰ)、恩替卡韦(Ⅰ)或替比夫定(Ⅰ)。此外还可使用胸腺肽-α(Ⅰ)治疗。但如果患者有失代偿性肝病,建议选用拉米夫定(Ⅱ),还可应用恩替卡韦和替比夫定(Ⅲ)。



二、关于如何监测的建议

对于患者的常规检测,2008版指南和2005年共识基本没有变化:

1. 治疗期间,应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBV DNA(Ⅰ)。如用阿德福韦酯,应监测患者肾功能(Ⅰ)。IFN治疗期间必须监测各种不良反应(Ⅰ)。

2. 治疗结束后,在最初3个月应每月检测1次ALT和HBV DNA,以防早期复发。然后每3个月(主要针对肝硬化患者以及HBeAg或HBV DNA仍然阳性的患者)或6个月(针对有应答者)检测1次ALT和HBV DNA(Ⅱ)。对于无应答者,需要更进一步监测以发现延迟应答,或者在符合适应证时计划进行再治疗(Ⅱ)。



三、关于疗程和治疗终点的建议

有关IFN类的治疗方案及疗程无明显变化,对HBeAg阳性患者的IFN推荐疗程仍为4~6个月(Ⅱ),而对于HBeAg阴性患者则至少需治疗1年(Ⅰ)。但PegIFN的推荐疗程从先前的6个月(HBeAg阳性)(Ⅱ)和12个月(HBeAg阴性)(Ⅰ)改为至少为6个月(Ⅱ)和至少12个月(Ⅰ)。对于HBeAg阳性(Ⅰ)和阴性患者(Ⅰ),胸腺肽-α1的推荐疗程均仍为6个月。

关于核苷(酸)类似物的疗程,2008版指南未对每种药物进行具体说明,但指出了基本原则:

1. 对于HBeAg阳性患者,当至少间隔6个月检测2次结果显示HBeAg发生血清学转换且HBV DNA检测不到时,可以停药(Ⅱ)。

2. 对于HBeAg阴性患者,当间隔6个月检测3次结果均显示HBV DNA检测不到时可停药(Ⅱ)。



四、关于特殊人群的建议

2008版指南新增加了对育龄女性患者的治疗推荐意见:对尚未妊娠者优先选用IFN类治疗,但不鼓励IFN治疗期间妊娠。接受口服抗病毒药物治疗的妇女如已妊娠,则可以继续应用妊娠B类药物治疗(Ⅳ)。目前FDA唯一批准的妊娠B类CHB治疗药物为替比夫定。

对HIV感染但不需抗HIV治疗的患者,2008版指南增加了对替比夫定的使用推荐意见,同时IFN的使用条件从CD4>400改为>500,即优先用阿德福韦酯、替比夫定或IFN(CD4>500)。如HIV感染患者正在治疗,抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定联合替诺福韦(Ⅱ)。

此外,新指南对于合并HCV或HDV感染的患者增加了如下治疗建议,即在判定何种病毒占优势后进行相应治疗(Ⅲ)。

具有明显或肝功能即将失代偿的核苷(酸)类似物初治患者应以拉米夫定为首选治疗药物(Ⅱ),同时新版指南中增加了恩替卡韦和替比夫定两种药物(Ⅲ)。

2005年共识对拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性患者,建议开始治疗前预防性给予拉米夫定,直至免疫抑制治疗或化疗停止后6周。随着新治疗药物的不断出现,新指南将2005年共识中推荐的拉米夫定改为直接抗病毒药物,同时将应用时间从6周延长至至少12周(Ⅰ)。



五、关于对核苷(酸)类似物耐药者的处理

2005年共识中仅推荐了当时应用时间较长的拉米夫定的耐药处理建议,而2008版指南还包含了阿德福韦酯和替比夫定耐药的处理意见。

1. 拉米夫定治疗过程如出现耐药,可加用阿德福韦酯(Ⅰ),也可以换用恩替卡韦(1 mg/d)治疗(Ⅰ)。而2005年共识中的建议是换用阿德福韦酯(Ⅰ),如无法获得替代药物,则只能选择停用拉米夫定,并给予患者密切观察(Ⅱ)。

2. 从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药,则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗(Ⅲ)。

3. 对替比夫定耐药的患者可加用阿德福韦酯(Ⅳ)。

4. 对核苷(酸)类似物耐药者,IFN是一种治疗选择(Ⅲ)。



六、关于肝移植患者的推荐意见

肝移植前对所有列入肝移植名单且PCR检测HBV DNA为阳性的患者应给予核苷(酸)类似物治疗。

肝移植后,拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG,400~800单位,每日肌注1次,共1周,之后每月肌注400~800单位,长期应用)可安全有效地预防移植物HBV再感染(Ⅱ)。此外,还可考虑联合使用拉米夫定和阿德福韦酯(Ⅱ)。肝移植后12个月或以上应用阿德福韦酯代替HBIG是一种经济有效的预防措施(Ⅱ)。对“低危”患者可考虑用拉米夫定单药治疗(Ⅰ)。

对于原来无HBV感染的患者接受抗HBc阳性供体的推荐意见,2008版指南和2005年共识相同,既应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗(Ⅲ)。但与2005年共识相比,新版指南删除了对肝移植条件和出现HBV相关的移植肝损伤,以及对择期肝移植患者进行移植时机的建议。

《APASL慢性乙肝治疗指南》2008版概括