阻断小鼠胰岛瘦素受体的表达可直接影响β细胞的生长和功能

高胰岛素血症、高瘦素血症和胰岛体积的增加是肥胖的特征。虽然促使肥胖患者糖尿病发病加速的机理尚不清除，但可能脂肪源性激素――瘦素起了一定作用。除了它的中枢作用外，瘦素通过外周组织包括内分泌胰腺发挥其生物学作用。为了探索阻断胰腺瘦素信号对β细胞生长和功能的影响，我们使用在胰十二指肠同源盒基因－1启动子控制下表达Cre重组酶的小鼠创造出胰脏特异性瘦素受体（ObR）基因敲出小鼠模型（KOs）。KOs显示出可通过加强早期阶段胰岛素分泌来改善葡萄糖耐量，以及可通过增加β细胞体积来增加β细胞质量，还可增加p70S6K的表达和磷酸化。在ObR基因敲除MIN6β细胞中也获得对p70S6K相似的作用，说明瘦素和胰岛素信号通路具有相互作用。令人惊讶的是，高脂肪食物使得KOs受到挑战，它可削弱KOs对葡萄糖刺激引起的急性胰岛素分泌，并使得胰岛代偿性生长机葡萄糖的耐量受损。总之，这些数据提供直接的基因证据，缺乏在胰岛瘦素信号中起关键作用的ObR的小鼠模型，其胰岛瘦素作用的改变能促成肥胖相关性糖尿病。