RNA干扰技术的“成功”与“磨难”

生物谷：
丹麦和美国科学家3月26日在线发表于《自然》杂志的两项最新研究，凸显出了RNA干扰这种基因沉默技术的潜力和存在的问题。在成功研究中，研究人员通过基因治疗手段沉默了猴子体内一个特定的microRNA（长度较短的非编码调控DNA），成功降低了其胆固醇浓度。这一成果有望为癌症、心血管疾病等多种症状的治疗开辟新的途径。然而，另一项针对RNA干扰（RNA interference，简称RNAi）工作原理的研究，却抛出了一个大大的问题——科学家对该过程的解到底有多深？RNA干扰技术能在人类身上安全实现吗？

RNA干扰是指当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA（dsRNA）时，会诱发mRNA发生降解并导致转录后基因表达沉默（gene silencing）的现象。两位美国科学家安德鲁?法尔和克雷格?梅洛正是因为此项发现分享了2006年的阿果生理学或医学奖。

在第一项新工作中，丹麦Santaris Pharma生物制药公司的Sakari Kauppinen和几所美国大学的研究同僚一道，关注了肝脏调控胆固醇和脂肪代谢的一种microRNA——miR-122。通过RNA干扰方法沉默非洲绿猴体内的这一基因，研究人员成功降低了其血液中的胆固醇浓度。值得一提的是，miR-122还是丙型肝炎的部分致病因素。

尽管此前的一些研究“粉碎”过啮齿动物的microRNA功能，但Kauppinen表示，这是该技术第一次成功应用于灵长类动物。他说，这些小RNA块和它们控制的路径将“提供新的治疗方法，尽管这可能无法应用到其他一些情况中。”研究人员表示，希望能够在今年晚些时候开始进行microRNA干扰应对丙肝感染的临床检验。

然而，另一项由美国肯塔基大学Jayakrishna Ambati领导的研究描绘出的画面远没有这么光明。Ambati和同事研究了RNA干扰在与严重老年性黄斑病变（age-related macular degeneration，简称AMD）相关基因上的作用效果。尽管RNA扰药物已经开始用于此类患病人群的治疗，但这项研究的结论与科学家已经接受的RNA干扰工作原理格格不入。

在严重老年性黄斑病变中，血管生长穿过视网膜，从而导致失明。这种疾病的治疗思路就是利用双链干扰性RNA分子（siRNA）及一段特殊序列，沉默VEGFA基因，进而抑制血管的生长。一种名为bevasiranib的siRNA药物目前正在接受老年性黄斑病变治疗的三期临床检验。

而当Ambati等人深入研究siRNAs如何工作时，他们发现不论使用哪种siRNA分子序列，血管的生长都会变慢。Ambati说，“看来siRNA具有一种完全不同于人们预期的作用机理。”他认为，在这种情况下，RNA干扰并非抑制某一特定的基因，而是触发了眼部正常的免疫响应，才使得血管生长减少。
Ambati表示，普通免疫响应对老年性黄斑病变确实有效，但对其他一些疾病情况可能就不同了。而另一个让人担心的
问题就是研究人员到底知不知道RNA干扰的工作原理。“人体临床试验应该十分谨慎”，他说。

实际上，这并不是科学家第一次对RNA干扰可能的意外效果提出警告。不过，大多数的“脱靶”情况都是由RNA分子改变了非标靶基因的表达，而非最新研究发现的启动一般响应。

生产bevasiranib的美国OPKO Helath公司的执行副总裁Sam Reich认为，大多数研究支持了RNA干扰是以一种序列特异性（sequence-specific）方式进行的。他说，他将“尊重性地”对Ambati小组的结论表示不同意见。（科学网 任霄鹏/编译）