2007年血脂研究进展

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中南大学湘雅二医院   赵水平


    自1986年他汀类降脂药物开始“问世”于临床,经历了20年持续“大步流星”的进展,但2007年临床血脂研究给人留下的印象大多是令人失望的研究结果,他汀进展仿若踏入平台期。然而,透过这些不理想或阴性研究结果的表面,人们能更加理性地认识血脂研究的复杂性,以及科学探索的艰巨性。与此同时,也让人们更加明确认定,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是引起冠心病及其相关死亡和致残的主要原因,积极降低LDL-C治疗可挽救患者生命,是目前心血管疾病防治的一项基本而又非常重要的措施。
   
调脂遭遇“滑铁卢”?
升高HDL-C≠降低心血管疾病危险
    人体内高密度脂蛋白(HDL)代谢过程非常复杂,如何真实了解HDL的浓度和功能一直是临床上的一大难题。目前人们对干预HDL产生困惑的原因,主要来源于“胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂事件”。抑制CETP可提高人体HDL-C水平,但能否有效地延缓动脉粥样硬化进展,降低心血管疾病的危险性,一直仍存在争议。
    LLUMINATE研究随访12个月结果显示,与单用阿托伐他汀治疗相比,Torcetrapib与阿托伐他汀合剂治疗使高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高了72.1%,LDL-C降低了24.9%,但使收缩压升高了5.4mmHg,同时增加了主要心血管事件发生率和全因死亡率。同期进行的一项临床研究显示,Torcetrapib治疗并未进一步延缓颈动脉粥样硬化进程。  

他汀对慢性重度心力衰竭无确切治疗作用
    2007年召开的美国心脏学会(AHA)科学年会上,CORONA研究结果显示,与安慰剂组相比,他汀治疗可使LDL-C水平降低45.0%,但两组全因死亡率、冠状动脉事件发生率和不良事件发生率无显著差异。
    该研究结果给我们的启示是:①他汀对于慢性心力衰竭本身无确切治疗作用。当然,最后结论仍待更多有关他汀治疗慢性心力衰竭的临床试验结果证实。②他汀的临床益处是因降低LDL-C而影响动脉粥样硬化病变所致。只要存在动脉粥样硬化相关性疾病,无论是否合并有慢性心力衰竭,均应给予他汀治疗。③他汀对骨骼和心肌的损害作用并未导致重要临床后果。此外,对LDL-C水平已经较低的患者进一步降低LDL-C,也未带来任何危险。
  
调脂新药临床疗效不遂人愿
    微粒体甘油三酯转运蛋白可将甘油三酯(TG)转运到肝细胞内,以组装LDL前体——极低密度脂蛋白(VLDL)。抑制该转运蛋白,可减少LDL生成,降低LDL-C水平。一项临床研究显示,该转运蛋白抑制剂BMS-201038有降低LDL-C的作用,但伴随肝脏内大量脂肪沉积和转氨酶水平升高,提示该药临床应用前景并不乐观。
    脂酰辅酶A-胆固醇脂酰转移酶(ACAT)可酯化细胞内胆固醇。部分动物实验提示,ACAT抑制剂具有抗动脉粥样硬化作用。但临床研究显示,冠心病患者应用ACAT抑制剂pactimibe后,粥瘤容积无明显减小。提示采用抑制ACAT措施治疗动脉粥样硬化并非有效策略。  
  
强化降低LDL-C仍为“主战场”
强化降脂治疗有益于亚临床动脉粥样硬化病变
    随机双盲、安慰剂对照的METEOR研究首次证明,强化降脂对有疾病早期征象,冠心病低危人群的动脉粥样硬化病变具有积极意义。该研究纳入984例有动脉粥样硬化亚临床症状的冠心病低危患者,给予瑞舒伐他汀40 mg/d或安慰剂治疗。随访24个月结果显示,瑞舒伐他汀组患者的颈动脉内膜中层厚度(IMT)略有消退,而安慰剂组则有所进展。

严重高胆固醇血症儿童宜早期接受他汀治疗
    荷兰阿姆斯特丹大学Rodenburg等一项研究显示,家族性高胆固醇血症(FH)患儿早期开始他汀治疗,可延缓IMT增厚。该研究对214例8~18岁FH患儿应用普伐他汀治疗2年。结果发现,入选患儿的IMT显著逆转。并且启动他汀治疗越早,颈动脉IMT进展越缓慢。随访期间未发现严重不良事件,患儿性成熟未受不利影响。

指南强调积极降低LDL-C
    我国《中国成人血脂异常防治指南》提出,对于急性冠脉综合征,或缺血性心血管病合并糖尿病患者,治疗目标值为LDL-C<1.8 mmol/L (70 mg/dl)。
    欧洲心血管疾病预防指南指出,特别是有动脉粥样硬化性心血管疾病合并糖尿病者,如有可能,应将LDL-C降至2.0 mmol/L (80 mg/dl)以下。
    AHA和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版认为,对于所有冠心病,以及其他动脉粥样硬化性疾病患者,将LDL-C水平进一步降至1.8mmol/L亦为合理。当选择LDL-C<1.8mmol/L作为目标水平时,应谨慎地逐步增加他汀类药物剂量,以确定患者的反应和耐受性。若由于LDL-C基线水平过高,而不能达到LDL-C<1.8mmol/L这一目标水平时,采用他汀类药物或联用其他降LDL-C药物,可将LDL-C水平降低50%以上。
    HDL抗动脉粥样硬化机制假说之一:HDL可促进过多胆固醇从巨噬细胞中外流至HDL,最终经胆汁和粪便排除体外。仅升高HDL-C水平,而非真正改善其功能,恐难以产生临床益处。