干细胞 2007年生命科学最重要发现

kwangyi2008

距离2007年结束还有时日，但在包括美国《时代》周刊在内的很多媒体看来，这一年医学或者说健康领域中最为重要的突破已经有了“最佳人选”。

      11月20日，权威学术期刊《细胞》和《科学》杂志几乎同时提前发布了来自日本和美国两个团队的研究成果。这两本杂志的正式出版日期，分别为11月30日和11月23日。

      来自京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）团队和威斯康星大学的詹姆斯·汤姆森（James Thomson）/俞君英团队，通过插入四个特定基因，第一次成功地将普普通通的人体皮肤细胞，直接改造为功能与胚胎干细胞类似的“诱导多能干细胞(iPS)”。
      这一进展的意义，或许可以说是颠覆性的。正如《科学》杂志所言，这标志着人类已经通过倒转（turn back）细胞分化的“时间之钟”，从而非常接近于彻底揭开发生在卵母细胞中的秘密。 *
      美国先进细胞技术（ACT）公司首席科学家罗伯特·兰扎（Robert Lanza）接受美联社采访时甚至称，此项研究“在生命科学中的意义，堪比莱特兄弟的第一架飞机”。       早在上世纪50年代，科学家就发现，移植含有造血干细胞的骨髓，可以治疗血液系统疾病。但是，像造血干细胞这种成体干细胞，通常只能分化为某一特定组织的细胞，因此在医学应用上仍然有着很大的限制。
      胚胎干细胞（ES）的出现，则为人类带来了新的希望。这种被俗称为“能细胞”（universal cell）的细胞，从理论上讲，可分化为人体220种细胞中的任何一种，并发育为相应组织器官，从而用来治疗组织器官缺损或功能障碍等疾病。       早在1998年，作为胚胎干细胞研究的先驱之一，威斯康星大学的汤姆森教授和霍普金斯大学（Johns Hopkins）的约翰·吉尔哈特（John Gearhart），就分别利用试管婴儿诊所剩余的胚胎和流产胎儿组织，成功地分离出胚胎干细胞并成功建立细胞系。此后近十年的时间内，胚胎干细胞的研究一直是国际医学界的宠儿。       然而，如果将这类外来的胚胎干细胞应用于临床，仍然会遇到和器官移植一样的问题——患者会产生免疫排斥反应。为解决这一难题，科学家们只得走上了另一条荆棘之路——“治疗性克隆”（therapeutic cloning）。即通过体细胞核移植技术，从患者身上取出体细胞，将其细胞核植入去核的供体卵母细胞，从而获得早期人类胚胎，然后再从中培育“患者自身的”胚胎干细胞供医学临床使用。       不过，由于提取胚胎干细胞需要借助胚胎并会破坏胚胎，因此在美国、德国等国家，都引发了持续而广泛的政治和伦理争议。在很多人看来，哪怕只有数天的胚胎，也都已经具备了生命的内涵。       2001年，在宗教信仰上偏于保守的美国总统布什上任后，即公开反对胚胎干细胞研究，并禁止联邦政府经费资助人类胚胎干细胞研究。今年6月，他再次否决了国会提交的胚胎干细胞研究联邦资助法案，并明确表示，“绝对不允许用纳税人的资金，去资助逾越了道德底线（moral line）的研究活动。”       由于不同国家对于生命的理解不太相同，英国和中国等多数国家，仍允许政府经费资助胚胎干细胞和治疗性克隆研究。在美国，科学界也并没有因为联邦经费的制约而放弃对这一领域的关注。       在技术上，科学家们试图克隆人类甚至其他灵长类动物的努力，也遭遇到很多之前没有预料到的巨大困难：其成功率与克隆牛、羊等相比要低得多。因此，2004年韩国首尔大学黄禹锡教授为首的团队在《科学》杂志上宣布成功克隆出人类胚胎曾引起巨大轰动。但不幸的是，后来这一成果被证实存在造假行为。 +n,
      直到今年11月22日，美国俄勒冈国家灵长类研究中心舒克拉特·米塔利波夫（Shoukhrat Mitalipov）及同事在英国《自然》杂志上的研究成果，才终于在克隆人类胚胎的道路上迈出了重要一步。        米塔利波夫成功地克隆出恒河猴胚胎，并提取出胚胎干细胞。不过，他从14只母猴那里搜集了304个卵细胞，才最终获得了两个胚胎干细胞系。这意味着，其成功率仍然只有可怜的       显然，科学界在要求妇女自愿捐献卵子以支持“治疗性克隆”研究之前，还有很多基础工作要做。中国科学院广州生物医药与健康研究院副院长裴端卿博士在接受《财经》记者采访时就表示：“现在谁也不知道究竟需要多少卵细胞，才能做出第一例人的克隆干细胞。”
      克隆人类胚胎的关键技术久攻不下，一些科学家开始寻找其它途径。       2006年8月，山中伸弥在《细胞》杂志上宣称，他们已经在世界上第一次成功地将四种基因引入小鼠尾部细胞。通过直接对小鼠体细胞进行基因重组，能使其逆转到细胞分化前的状态，从而获得功能与胚胎干细胞类似的“诱导多能干细胞(iPS)”。       一年之后，这个研究小组又和美国麻省理工学院鲁道夫·詹尼士（Rudolf Jaenisch）等研究小组分别证实，通过这种方式获得的细胞，的确具有分化为各种组织的潜力。

      很显然，如果把iPS研究比作“莱特兄弟的第一架飞机”，这架飞机已经在老鼠身上开始“试飞”了。

      山中伸弥的重要发现，彻底改变了胚胎干细胞研究的格局。全世界多个研究小组也随即展开了白热化竞争，目标只有一个：用人的体细胞培育出iPS。

      2007年11月7日，在吸引了国内外500余名科学家参加的上海国际干细胞研讨会上，国际干细胞研究学会主席、哈佛大学干细胞所的乔治·戴利（George Daley）教授就曾在报告中表示，其团队已经完成将人的皮肤细胞改造为iPS细胞的工作。

      不过，也就是在这次会议上，尚未正式发表其论文的戴利教授得知一个让其彻夜难眠的“坏消息”：山中伸弥和汤姆森的研究成果都即将发表，这意味着他已经事实上输掉了这场“时间之战”。

      但戴利还是很快从震惊和失落中恢复过来，在接下来的学术交流中，对山中伸弥等人的工作大加赞扬。

      如果说在这场竞赛中，日本科学家赢得了“小鼠之战”，在汤姆森实验室担任助理科学家的俞君英博士看来，双方在人细胞研究上显然是“打了一个平手” 。作为《科学》杂志上这一论文的第一作者，俞本科毕业于北京大学，后在美国宾夕法尼亚大学获得博士学位。2003年，她来到汤姆森实验室参与干细胞研究。 PnIvk]\"Ab

      由于培育iPS无需借助胚胎，围绕着干细胞的伦理争议也有望走向终结。 !BQ ELB$0

      从某种程度上讲，最先分离出胚胎干细胞的汤姆森正是所有争议的源头。因此，他在接受美国《纽约时报》采访时感慨万端地表示，“十年之后，关于干细胞的争议就会成为一段有趣的历史注脚。”

      报道还称，美国白宫数月来一直在暗中关注汤姆森实验室的研究。对此，俞君英在接受《财经》记者采访时只是半开玩笑地表示说：“希望没有人偷窥过我的电脑。”       论文发表当天，一直反对胚胎干细胞研究的美国总统布什就对iPS研究表示了赞赏态度。布什的国内政策顾问卡尔·晋斯迈斯特（Karl Zinsmeister）也公开表示，布什对待克隆和胚胎干细胞研究的态度，正是间接促成iPS问世的一个“积极因素”。 

      但批评者们却不认同这种说法。在他们看来，如果没有胚胎干细胞研究，也不会有今日的iPS。实际上，科学家们在培育iPS细胞的过程中，也大量借助了很多与胚胎干细胞有关的技术和平台。 {
      目前获得的iPS细胞仍有不少缺陷。例如，向体细胞引入基因时采用逆转录酶病毒作为载体，这些病毒的插入会改变受体细胞的基因组结构，其携带的基因还具有一定致癌性。因此，科学家们也正着手开发效率更高、同时可以避免影响受体细胞基因组的新载体。       “对于这些iPS 细胞，我们还有很多问题需要研究。”俞君英博士对《财经》记者解释说，“如果其性状确实与胚胎干细胞相同，它们无疑可以取代胚胎干细胞。”       果真如此，在美国等国家本来就极具争议的胚胎干细胞和“治疗性克隆”是否应该退出历史舞台呢？       被称为“克隆羊”之父的爱丁堡大学教授伊恩·威尔穆特（Ian Wilmut），显然也是这种观点的支持者之一。在听说山中伸弥的小鼠iPS研究以后，他就放弃了申请“治疗性克隆”执照，因为“iPS比克隆更加切实可行”。       在12月7日出版的《科学》杂志上，美国科学家已经成功地利用iPS细胞，对小鼠镰刀型红细胞贫血症进行了治疗。患病小鼠身上开始产生健康的血细胞，疾病症状也有很大改善。这对于科学界来说，无疑是一个巨大的鼓舞。       裴端卿博士也对《财经》记者表示，iPS的意义不仅在于可以避免伦理争议，还在于它提供了一种更为便利的技术，为再生医学打开了新的大门。       “治疗性克隆的门槛比较高，需要很多先进仪器和研究者多年的积累，人的卵子也很难获取，所以只有很少的机构能够开展治疗性克隆研究。iPS技术则不需要那么多条件，好一些的实验室都能很快展开相关研究。”他补充说。       然而，他和很多人也都认为，现在就对传统的胚胎干细胞以及治疗性克隆说“再见”，显然为时过早。

      在中国科学院生命科学研究院、上海交通大学医学院健康科学研究所代理所长徐国彤博士看来， iPS实际上还只是干细胞研究的一个分支，也很可能在某些方面取代胚胎干细胞但现在还不可能完全取代胚胎干细胞。
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      霍普金斯大学医学院细胞工程研究所的程临钊博士也对《财经》记者表示，传统的胚胎干细胞仍然是分析iPS性状的参照标准。目前，许多研究者还在积极探索将胚胎干细胞分化为不同组织细胞的技术，“这些都有助于我们理解和应用iPS”。

细解“中国角色”

      去年夏天日本的小鼠iPS研究成功之后，在中国国内，北京、上海、广州等数个研究组也着手或准备进行相关研究。

      2007年11月6日，在中国科学院上海生命科学研究院出版的英文刊物《细胞研究》上发表的一篇短文中，裴端卿和秦大江等同事就宣布，已经将未经修饰的小鼠体细胞直接改造成了与胚胎干细胞具有相似特征的iPS细胞。 Ph(]?MG\\_
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      这一工作，与国外同行相比已经落后了一段时间，但毕竟建立了自己的iPS系统。目前，这个研究组也在准备对人的体细胞进行改造。       裴端卿小组能够取得目前的进展，在很大程度上受益于政府对于干细胞研究的重视。在中国，鉴于宗教传统和美国等国家不同，公众对待胚胎干细胞的态度总体比较宽容。数年来，在中国科技部的高技术研究“863计划”和重大基础研究“973计划”，以及国家自然科学基金课题等资助下，中国已经初步形成了一支活跃的干细胞研究队伍。  

      中国在干细胞研究领域的迅速发展，也引起了国外机构的关注。早在2004年，英国贸易与工业部代表团就曾专程考察中国的干细胞研究，并在其考察报告中认为，中国一些实验室“已经处于或接近国际干细胞研究的前沿”。

      2005年12月，美国麻省理工学院斯隆管理学院的菲奥娜·莫莉（Fiona Murray）和哈佛大学商学院的德博拉·斯帕(Debora Spar)，也曾专程到中国调研干细胞研究。不过，在次年（2006年）9月，她们在《新英格兰医学杂志》上发表的文章却表示，中国还不具备在干细胞领域实现科学突破的体制与基础。

      这篇文章指出， 2000年至2005年间，中国政府对干细胞研究的投入也只有大约3亿元人民币。与此形成对比的是，美国加利福尼亚州的选民在2004年11月投票通过一项法案，支持该州十年之内增发30亿美元债券，用于资助干细胞研究。

      此外，在中国开展干细胞研究的人员和实验室还比较少，估计只有数百名拥有博士学位的研究人员进行各类干细胞研究。不仅如此，这些研究者之间的合作非常少：中国科学家在人胚胎干细胞领域发表的论文中，平均每篇只有1.5个研究单位，而世界范围内这个数据是2.2。
      不过，该文也承认，中国在干细胞研究领域雄心勃勃，拥有低成本和宽松的临床试验环境等特殊优势，未来必将成为国际干细胞研究的主力。

      在过去两年中，与这两位女教授到访时相比，中国干细胞研究的状况的确正在悄然发生变化。从2006年开始，中国的干细胞研究经费开始有所增长。为了落实《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006-2020年）》，科技部还正式启动“发育与生殖研究”等四个重大科学研究计划，干细胞相关研究就是“发育与生殖研究”计划的重要内容之一。此外，科学家之间也开始有了更多的交流和合作。
      然而，从另一种角度来说，中国特有的宽松的临床试验环境，也一直存在着巨大争议。
      就世界范围而言，干细胞研究还处在早期阶段；但在中国，已经有研究者和医院迫不及待地将干细胞用于临床治疗。《南方周末》和《新民周刊》等媒体都曾披露过，在北京和杭州等很多城市，不少医院已在开展神经干细胞移植，以治疗运动神经元疾病等。这样的“治疗”少则收费两三万元人民币，多则两三万美元。  ~q*i;*
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      对于这一现象，很多干细胞研究者以及伦理学家都对《财经》记者表达了自己的忧虑。毕竟，在未对技术风险做充分评估的情况下，中国患者不应成为新技术的“廉价试验品”，这应该成为最基本的共识。

      著名伦理学家、中国社会科学院哲学所应用伦理中心研究员邱仁宗在接受《财经》记者采访时就毫不客气地指出，一些厂家和医院联合起来，将处于研究阶段、尚不成熟的成果用于临床，是非常错误的行为，“不但损害了中国的干细胞事业，而且会给病人造成严重的伤害。” kzMa+(fu

      霍普金斯大学医学院细胞工程研究所程临钊博士对此也持相同观点，称这些厂家和医院为“害群之马”。最近在上海等地举行的干细胞研讨会上，一些学者已经提议，至少在建立被普遍认可的“临床级干细胞”标准之前，应通过立法禁止这类“临床治疗”的开展。 j H(&oV

      实际上，即使是在实验室研究中，也可能存在一些不合规范的行为。2003年底，科技部和卫生部联合发布了《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》。但邱仁宗教授认为，这仅仅是个指导性意见，缺乏具体的实施条例和规章。

      他强调，干细胞研究要看其人员、技术和伦理条件是否符合资格；应当有执照许可，并要求其公布年度报告。此外，研究的胚胎应该有编号，处理方式和处理时间都要在监督之下进行记录。
      “我们的伦理指导原则是禁止克隆人，但如果有人做了没报告，你也无法得知。”邱补充说。 ^
      “临床研究有自己的一套规律，各类治疗方案需要遵循相关规则。”中国科学院广州生物医药与健康研究院副院长裴端卿博士在接受《财经》记者采访时也警告说，“如果没有很好的管理和规范，最终会损害这个领域。”■