河豚素：天生我毒必有用 神经止痛作用出色

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出色的神经止痛作用，可改善癌症患者及戒毒者的生命质量，逐渐得到制药界的关注  



    河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）是迄今为止被发现的最毒的毒素之一，每毫克的毒性相当于同量氰化钾的1万倍，仅次于肉毒素。如今，河豚毒素出色的全身性神经止痛作用正逐渐得到制药界的关注。  



    虽然目前尚未被任何一国卫生部批准为正式药品，但事实上，近几年来，不少国家均在使用河豚毒素作为晚期癌症病人的辅佐治疗剂。  



    毒物中的特殊样本  



    河豚毒素主要来自河豚鱼的内脏与血液。除河豚鱼之外，织纹螺、芋螺等一些海螺也含微量河豚毒素。虽然河豚毒素被发现的时间有80多年，但长期以来令药物学家感到迷惑不解的是：同为生物毒素，河豚毒素的化学结构与蛇毒、蝎毒等其它生物毒素截然不同。  



    研究发现，毒蛇、蝎子及毒蜘蛛等动物产生的生物毒素的化学结构均为蛋白质/多肽类物质，只要将其加热可使其失活。但奇怪的是，河豚毒素虽然来自河豚鱼体内，却绝非蛋白质/多肽类物质，而是一种由3个氨基和6个羟基所构成的奇特的笼状结构有机化合物，即使长时间高温加热亦不会破坏其化学结构或降低其毒性。这就是吃河豚鱼容易中毒的原因。还有一个令人不解的谜团，就是毒蛇、蝎子和毒蜘蛛等动物它们体内均有毒腺组织，能分泌出毒汁用于御敌和自卫，但河豚鱼体内却并无毒腺这一专门产生毒液的组织存在，那么令人生畏的河豚毒素又从何而来？  



    经过多年的潜心研究，美国海洋生物学家大卫·克鲁克教授及其助手终于揭开了这一百年之谜的谜底。据克鲁克教授发表于2003年美国《自然》杂志上的一篇论文中披露，河豚鱼的肠道里常年寄生着一种特殊的海洋微生物，专门以河豚鱼在摄食鱼虾并经消化后剩余的有机残渣为食，经该细菌分解后即产生剧毒的河豚毒素。经过漫长的自然进化过程，河豚鱼已与其体内的河豚毒素相适应，甚至利用这一“武器”来吓阻妄图侵犯它的敌人，从而，河豚鱼与其体内寄生的海洋微生物达到了完美的“共生状态”；而如果人为改变河豚鱼的“食谱”，就能使河豚鱼体内毒素减少甚至消失。  



    其实，早在十几年前，我国江苏省江阴市渔民即已大规模地用人工配制的鱼饲料喂养肉质鲜美的“东方鱼屯”。这种经饲养后长大的河豚鱼体内所含河豚毒素数量很低。迄今为止，江阴市已有数十万人次在当地餐馆品尝过人工饲养的河豚鱼，至今尚未有中毒死亡事例。这从另一角度证明了美国克鲁克教授的理论是正确的。  



    除了作为食品之外，河豚毒素也正进入制药界的视野。由于各国卫生主管部门均对晚期癌症的治疗网开一面，允许使用一些虽未经批准但确有临床效果的新药，以此减轻癌症病人的痛苦，改善其生命质量，因此河豚毒素得以在癌症止痛上崭露头角。  



    临床应用与新药开发前景  



    任何一种毒物，无论其毒性有多么强烈，都有可能被开发成药物使用。这在无数临床实践中早已得到证实，如：筒箭毒碱、马钱子碱、士的宁和东莨菪碱等均为著名药物；蝮蛇毒、眼镜王蛇毒均可作为抗栓剂用于治疗血栓病；蝎毒、蜂毒等亦已在临床上得到应用；即使是最毒的肉毒素，几年前经美国FDA批准用于制作使面部皱纹消失的美容注射剂。



   河豚毒素当然也不例外。早在二战期间，日本即已开展河豚毒素的临床研究，曾利用注射微量精制河豚毒素的方法治疗顽固性偏头痛，取得了明显效果。20世纪80年代中，加拿大医学研究人员发现了河豚毒素还有辅助戒毒作用。对正在戒毒的瘾君子来说，最难熬的日子是不让吸毒的最初一个月时间，因为突然停止吸食毒品会引起“戒断综合征”，这对瘾君子们来说比死还要难过，但只要注射极微量的河豚毒素就能帮助他们有效消除“戒断综合征”。我国医学研究人员根据国外的相关报道，利用国产河豚毒素在广西省戒毒中心成功地为数千名海洛因吸毒者戒除了毒瘾。这一结果引起了西方各国医学界的高度重视。  



    过去几年来，各国药理研究机构重新开始研究河豚毒素的药理作用，西方学者利用先进的分子医学研究手段终于搞清楚河豚毒素的具体药理作用。原来，河豚毒素是一种高选择性钠离子通道阻滞剂，主要通过阻滞神经的钠离子通道的方式来发挥其作用，所以食用野生河豚鱼中毒者会出现口唇发麻、流涎、肌肉无力等症状，最终因呼吸肌麻痹而死亡。日本和中国医学研究人员利用河豚毒素分别治疗偏头痛和“戒断综合征”获得成功，这些症状均与神经的钠离子通道过度活跃有关。  



    既然阻滞钠离子通道即有上述临床效果，那么河豚毒素能否用于治疗其他一些棘手的临床症状如癌痛等常见症状？为此，西方医学研究者进行了多学科联合研究，发现河豚毒素的临床效果大大优于阿片类常用镇痛药。  



    自2001年以来，美国、加拿大和英国等国家的多个医疗中心，利用加拿大WEX生物技术公司提供的精制河豚毒素（商品名为Tetrodin），治疗了数以千计的晚期全身转移肿瘤病人的疼痛症状。这些病人曾经使用过包括吗啡、杜冷丁、曲马多之类的阿片类强镇痛剂，但已不再见效。在肌注微量（每天注射15~90mcg）精制河豚毒素之后，大约2/3的肿瘤患者彻底消除了疼痛，从而可以安然入眠。《英国医学杂志》发表的一篇论文介绍：加拿大贝卡癌症中心的医学研究人员对31名因疼痛而彻夜难眠的晚期癌患者分别肌肉注射精制河豚毒素，尔后有7人疼痛明显减轻，17人疼痛消失。更令人欣慰的消息是，注射微量河豚毒素对病人无危险，即使多次使用河豚毒素也不会成瘾。绝大部分病人第一次注射精制河豚毒素后只需5~30分钟即能疼痛感减轻或消失；连续注射3天可保持几周时间的止痛效果。  



    美国医学会专家认为：癌痛现已成为晚期肿瘤并伴有全身转移的病人的一种常见临床现象，减轻癌痛可大大改善病人的生命质量。而阿片类镇痛剂在连续多次尤其是大剂量使用后，病人会产生明显药物耐受现象，使得对阿片类镇痛剂的使用将会更加谨慎，因此，精制河豚毒素在消除癌痛方面的出色表现将使其有望成为未来的癌症辅助治疗剂。  



    据了解，加拿大WEX生物技术公司的精制河豚毒素Tetrodin已在美国进行了Ⅱ期临床试验。一旦临床试验获得成功，河豚毒素将继肉毒素之后又一只新开发的剧毒神经毒素类强力镇痛新药。  



    最近国外又传来令人振奋的好消息，美国脑与神经创伤研究中心的医生成功地应用精制河豚毒素，治疗了多名因车祸而导致脊柱神经轴损伤的病人，使其很快恢复呼吸与活动能力。相信在不久的将来，河豚毒素有望作为一种全身性强力止痛新药以及高选择性钠离子通道阻滞剂被开发成新药上市。