甲状腺功能亢进症的其他影响

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1 甲状腺功能亢进症合并心脏病变

  对甲状腺功能亢进症（下简称甲亢）心脏表现的认识已经有两个多世纪了， 并被作为临床诊断甲亢的主要依据。心脏对甲状腺激素极为敏感，甲状腺激素微量改变，即可引起心脏反应。比如亚临床甲亢尽管 T3 和 T4 在正常范围，仅TSH受抑制，病人即可有心脏方面的表现。主要包括心率增快，心肌收缩力、左室肌量变化和房性心律失常等。

1.1 甲状腺激素的心血管作用机制 甲状腺激素对心脏和血管的作用机制有两种，一种为直接影响心脏的特异性或非特异性基因转录，比如肌球蛋白重链a (MHC-a), 肌质内质网钙-ATPase (SERCA), Na-K-ATPase, b1- 肾上腺能受体和心钠素等。另一种是作用于细胞膜、线粒体和肌质内质网的非基因作用途径，比如作用于细胞膜延长钠通道的失活和激活心肌肌膜的Na+-Ca2+ 交换。

1.2甲亢的血流动力学改变  甲亢时外周组织氧耗迅速，代谢终产物增加诱使外周动脉平滑肌松弛血管扩张，血管扩张导致全身血管阻力（SVR）降低50%~60%。SVR的下降在甲亢的血流动力学变化中起到了中心的作用。 从而导致心率加快，皮肤、肌肉和心脏等组织的血流增加，舒张压降低，脉压加大。同时肾脏血流灌注压降低，RAAS系统激活，水钠潴留。最终使血容量增加， 左室舒张末期容积(LVEDV)增加，即心脏的前负荷加大。SVR的下降和心脏收缩力增加，又会导致左室收缩末期的容积变小，最终的结果使心脏的射血量增加。心率加快和心室射血量加大的共同结果为心输出量增加2~3倍。

1.3甲亢的心脏表现  85%的甲亢患者会出现心悸，50%的患者会表现为活动后气短和易于疲劳。另有部分患者会出现心绞痛，这说明患者存在冠状动脉阻塞性疾病。体检多数会发现心动过速，90%的患者静息心率大于 90 次/分。多数患者会出现周围血管征、脉压增宽、心前区搏动明显、心音增强，另有50%的患者会出现收缩期喷射性杂音。 少数患者会出现类似于心包炎样的摩擦音。甲亢患者二尖瓣脱垂的几率加大。

1.4甲亢的心脏并发症  甲亢可能合并已有的心脏病或者使原无心脏病的患者出现心脏并发症。主要包括心律失常、心力衰竭和高血压等。

1.4.1心律失常  房颤是甲亢最为常见的心脏并发症。大约15％的甲亢患者可能合并房颤，为快速室率型。男性多见，并随着年龄的增加而增多。而在40岁以下的患者中较少发生，60岁以上的患者约有25%~40%会合并房颤。房颤的甲亢患者容易出现心绞痛或心衰。此外甲亢患者较为少见的心律失常有房扑、阵发性室上性心动过速和快速的室性心律失常。如果发生室性心律失常往往提示存在器质性心脏病。需要特别指出亚临床甲亢可能是房颤的主要危险因素。Framingham研究表明血清TSH降低房颤的危险性增加。

  甲亢常见的心电图表现为窦性心动过速和短PR间期，由于心脏内部电传导受到干扰，可能会表现为P波延长以及右束支传导阻滞。

1.4.2 心力衰竭  甲亢时心脏的血流动力负荷增加使心肌收缩的储备功能降低，心脏对活动后心输出量及射血分数增加的耐受性降低。甲亢时总血容量和心脏的前负荷增加，会引起心肌肥厚，以适应高动力循环的状态。多数的甲亢患者主要表现为心脏高输出量，并无心衰的症状。然而此时心脏的前负荷和心室充盈压增加，势必会引起肺循环和周围循环充血。“高输出量心衰” 常发生在既往无心脏病、年轻的、病程较长的患者，一般对利尿剂治疗反应良好。

  少数的甲亢患者，尤其是老年合并房颤或者具有器质性心脏病的患者会出现真正的心衰，表现为心肌的收缩力减弱、左室射血分数降低和心室增大。并伴有动静脉氧差（AVO2）增加、心室输出量降低，进而心室充盈压和SVR增加，出现附加第三心音。这种收缩功能的异常可能在甲功正常后被纠正或不能恢复。至于部分病人出现甲亢心肌病和进行性心衰的原因尚不清楚，可能与心率过快有关。

1.4.3 高血压  约1/3的甲亢患者会出现收缩期高血压，尤其是老年患者。由于心脏射血量增加和血管功能异常所致。由于SVR的降低会引起部分患者舒张压降低和平均动脉压降低。少数患者也会出现舒张压增高。甲功恢复正常后血压异常可以恢复。

1.5 甲亢心血管疾病的治疗： 对于仅有快速心律失常而不伴有不稳定型心绞痛和心衰的患者，可以单纯予以抗甲状腺药物的保守治疗。对于快速心律失常同时合并心绞痛以及甲亢危象的患者需要快速纠正心率，可以静脉使用b受体阻滞剂。由于可能存在血流动力学的不良反应，这些患者需要进行血流动力学监测。b受体阻滞剂还有助于减少焦虑和颤抖等其他b受体兴奋的症状。由于甲亢时血浆清除率增加，所用的b受体阻滞剂的剂量应稍大。b受体阻滞剂心得安被证实具有阻滞外周组织中T4 向 T3 转换的作用，但是其半衰期较短。为了迅速减少甲状腺释放甲状腺素可以使用无机碘盐，此类制剂的作用迅速非常有效。抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶应同时使用以减少甲状腺激素的合成。

  甲亢合并充血性心衰的患者，传统的治疗是使用利尿剂，如静脉使用速尿，以减少心脏的容量负荷。地高辛对甲亢心衰的疗效较差，尽管如此，对于合并房颤的心衰患者仍应考虑使用。对心衰的患者使用b阻滞剂应该谨慎，可能会导致心衰恶化，此时用药取决于心率增快对心衰的影响。可以在血流动力学监测的情况下试用短效的b阻滞剂。

  快速房颤的患者如果甲亢未能纠正则房颤难以被转律，此时的主要治疗目的为控制心室率，可以试用b受体阻滞剂，如需要长期控制心律可以考虑试用硫氮卓酮或维拉帕米。钙通道阻断剂会引起SVR进一步降低和严重的低血压不宜静脉使用。在甲功正常后部分房颤可以被逆转，但取决于患者的年龄、房颤的病程、心房的大小和原有心脏的情况。

2 甲状腺功能亢进症性肌病  

  甲亢伴发肌肉病变称为甲亢肌病。1835年Graves首次描述甲亢肌病，可发生于80%的甲亢患者中。甲亢肌病可以是急性发病，亦可慢性发病，有时肌病可能是甲亢的主要表现或首发症状。临床常见以下五种类型：急性甲亢性肌病、慢性甲亢性肌病、甲亢性周期麻痹、甲亢性眼肌麻痹和甲亢伴重症性肌无力。

2.1 急性甲亢性肌病 急性甲亢性肌病比较罕见，发病机制不清，发病迅速，表现为进行性严重肌无力，发音障碍、吞咽困难，复视及四肢无力，也可合并甲亢危象,引起呼吸肌麻痹时可见呼吸困难，甚至呼吸衰竭。

2.2 慢性甲亢性肌病 起病缓慢，主要表现为进行性肌无力和肌萎缩，病变涉及的部位以手部大小鱼际、肩胛肌、骨盆肌、臀肌较为明显，甚至可影响全身肌肉，以致患者出现站立、蹲位起立、走路、登楼、提物等均感到困难，可见肌纤维颤动，肌电图示非特异性肌病改变，血尿肌酸增高。肌病的严重程度大多数与甲亢的严重程度呈平行关系，甲亢控制后，肌病即好转。 临床诊断依据有：①临床上诊断甲亢伴有或不伴有明显的肌力减退或肌肉萎缩；②肌电图提示以运动单位时限缩短为突出表现的肌病型改变；③肌肉组织病变提示以肌源性损害为主；④除外其他原因引起的神经肌肉病变。符合上述①、③、④或①、②、④者即可诊断为慢性甲亢性肌病。

2.3 甲亢性周期麻痹  见本文“甲状腺功能亢进症合并周期性麻痹”部分。　　

2.4　甲亢伴重症肌无力 约有1%甲亢患者会出现重症肌无力，二者均为与遗传有关的自身免疫性疾病，两者可同时发病，也可先后发病，因果关系不清。甲亢伴重症肌无力在女性较为多见。甲亢伴重症肌无力和常见的重症肌无力两者的临床表现相同，根据受累肌肉分为延髓肌型、单纯脊髓肌型、单纯眼肌型和全身型四种。主要临床表现为：语言含糊，吞咽困难，饮水呛咳。头部沉重，两臂上举无力，上楼困难，下楼易跌，起立困难，单眼睑下垂，偶见双眼睑下垂，复视，眼外肌活动受限，如果因呼吸肌受累引起呼吸困难，严重的病人可致呼吸停止。

2.5　甲亢性眼肌麻痹  甲亢性眼肌麻痹是和免疫功能障碍有关的眼部组织损害性病症，常与突眼并存，主要临床表现为眼外肌麻痹所致的眼球活动受限、复视、斜视、视物不清等（见本专题笔谈“甲状腺相关性眼病”一文）。
　　
3 甲状腺功能亢进症合并周期性麻痹

  甲状腺功能亢进症性周期性麻痹是亚洲男性甲亢患者的常见症状，甚至是部分患者甲亢的惟一表现，常常夜间发作，明显影响患者的生活质量，目前其发病机制尚不甚清楚，值得深入探讨。

3.1 发病率  众所周知，女性甲亢发病率高于男性，但周期性麻痹多见于男性甲亢患者，男女比例约为11:1.2，发病年龄常常在30~50岁，且亚洲甲亢患者的周期性麻痹发病率较高。我国南部省市1366例甲亢患者中，1.8%男性患者有过周期性麻痹史，仅0.17%的女性患者出现麻痹，而在北美甲亢人群中，男性周期性麻痹的发生率为0.1%~0.2%，约为亚洲人群的1%。

3.2 病因和发病机制  甲亢周期性麻痹最常见的病因是Graves’病，但也见于碘甲亢、垂体TSH分泌瘤、甲状腺素的滥用、孤立性毒性甲状腺腺瘤，多种病因都可引起甲亢周期性麻痹，提示周期性麻痹的机制不是自身免疫因素。虽然甲亢与周期性麻痹常常伴随出现，但有研究显示周期性麻痹与甲亢的病程及严重度并不相关。甲亢周期性麻痹的机制尚不清楚，患者Na+,K+-ATP酶活性明显高于正常人或不伴周期性麻痹的甲亢患者，提示Na+,K+-ATP酶活性增高引起的钾离子转运异常可能是其主要原因。有观察表明免疫反应性胰岛素水平升高，发作时红细胞胰岛素受体亲和力下降，血糖水平升高可能与周期性麻痹有关。有研究显示β受体阻滞剂可预防周期性麻痹发作，提示交感神经兴奋性高可能是周期性麻痹发病机制之一。还有研究观察到部分甲亢患者血清醛固酮水平升高，这也可能与软瘫发作有关。对骨骼肌的研究显示Ca++-ATP酶活性和肌浆网的钙摄取减少，钙泵活性下降可能与周期性麻痹的严重性和低钾血症程度有关。肌肉活检的电镜检查发现患者肌纤维有空泡形成，线粒体异常糖原颗粒聚集及肌纤维破坏。

3.3 临床表现  甲亢周期性麻痹发作可持续数小时到几天，静息状态下尤其是夜间卧床时易发作，过度体力活动及进食大量碳水化合物后容易诱发，饮酒、外伤、寒冷、感染、精神情绪应激、某些药物（排钾利尿剂、肾上腺素、毒扁豆碱、醋酸脱氧皮质酮、胰岛素、甘草等）也是常见的诱因。发作早期患者可感觉到肌肉疼痛、僵硬、或抽搐，严重时肌肉无力、软瘫。四肢尤其下肢肌肉容易受累，近端肌肉较远端肌肉明显。发作时患者意识清醒，感觉无异常，深腱反射减弱或消失。生化检查提示甲状腺激素水平升高及低钾血症，但患者体内可交换钾并未降低，低钾血症并不反映机体钾离子贮备不足，动静脉血清钾钠水平研究提示低钾血症是由于过多细胞外钾流入细胞内，而当钾离子从细胞内转运回细胞外后，神经肌肉症状即明显改善。心电图可有低钾血症的典型表现和各种心律失常。

3.4 治疗 甲亢周期性麻痹的根本治疗在于采用药物、手术或放射性碘来控制甲亢。避免诱因非常重要，β受体阻滞剂可能对于预防周期性麻痹发作有效，发作时积极补钾（常常采取静脉补钾方式）可快速缓解症状。部分患者给予安体舒通或醛固酮拮抗剂也可有效缓解发作症状。

4 甲状腺功能亢进症合并骨骼病变

  早在1891年Recklinghausen就首先描述了死于甲亢的年轻妇女长骨具有“虫蚀”样改变，然而甲亢引起的骨骼病变常常被实际临床工作所忽视，其实甲亢继发性骨骼病变与甲亢的严重程度和病程长短明显相关。甲状腺激素不但影响骨骼的生长发育及成熟，而且还对包括骨吸收和骨形成的骨重建过程发挥重要作用。

4.1 甲亢对骨代谢的影响 人成骨细胞具有T3细胞核受体，可与T3结合，促进碱性磷酸酶及骨钙素等骨基质蛋白产生。破骨细胞也具有T3受体，但离体培养的破骨细胞似乎对T3没有直接反应，有研究显示成骨细胞可能介导了甲状腺素对破骨细胞的骨吸收作用，转化因子β、白细胞介素1β和白细胞介素6可能参与了甲状腺素刺激破骨细胞的过程。甲状腺素明显增加破骨细胞和成骨细胞活性，因而缩短骨重建周期，加快骨转换过程，但对骨吸收过程的促进作用更明显。骨转换生化指标显示症状明显的甲亢患者血清碱性磷酸酶和骨钙素水平升高，提示骨形成加快，I型胶原的降解产物，包括尿脱氧吡啶啉、尿I型胶原羧基末端肽和血清I型胶原氨基末端肽也明显增加，提示骨吸收显著加快。但随着甲亢病情的控制，骨转换指标可很快恢复正常。

  甲状腺激素具有直接促进骨吸收的作用，骨吸收增加引起的高钙血症见于5%~8%的甲亢患者。甲亢时血清游离钙浓度升高，引起甲状旁腺素分泌受到反馈性抑制，进而使25OHVitD转化为1,25(OH)2VitD减少，肠道和肾小管对钙离子的重吸收减少，尿液和粪便钙磷排泄增加，导致甲亢患者明显的负钙平衡。

4.2 甲亢骨病的临床表现  伴有骨病的甲亢患者常常表现为明显的骨痛，严重时可发生病理性骨折、骨骼畸形、活动障碍。X线平片常常提示普遍骨骼脱钙，病理改变多种多样，包括纤维囊性骨炎、骨软化及骨质疏松。骨密度检查提示骨量减少甚至骨质疏松，骨矿盐密度值与同年龄同性别正常人群比较，所得出的Z评分明显下降，且有研究表明Z评分与患者血清游离甲状腺素（FT4）水平呈负相关。骨组织计量学研究表明症状明显的甲亢患者松质骨骨量下降2.7%，而皮质骨的破骨细胞吸收表面增加40%，皮质骨成孔性增加324%，可见甲亢对皮质骨的影响较松质骨更为明显。

4.3 治疗  甲亢性骨病的治疗关键在于尽快控制甲亢病情，随着甲亢症状的控制，骨转换异常很快得以纠正，骨密度的进一步丢失明显减少，骨密度将逐渐增加。文献报道对于骨密度明显降低的患者，以下药物有可能改善患者骨骼症状，增加骨密度，降低骨折发生率，但由于目前FDA尚未将甲亢继发性骨质疏松症列入下列药物的适应证，以下药物只能作为试验性治疗，用药前需要得到患者的知情同意。钙剂和维生素D是有益的基础治疗，但高钙血症时禁用，高尿钙时慎用，应用过程中应注意监测尿钙排泄量，避免发生肾结石。对于骨痛明显的患者，可以考虑采用降钙素进行治疗，严重骨质疏松症患者，给予双膦酸盐类药物（阿仑膦酸钠、帕米膦酸钠等）可有效增加骨密度，降低骨折发生率。对于治疗绝经后骨质疏松症的药物，如雌激素及选择性雌激素受体调节剂，目前尚未见到应用于甲亢继发性骨病的报道。