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[【学科前沿】] 与临床有关的糖尿病肾病研究进展

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发表于 2008-2-29 22:25:52 | 显示全部楼层 |阅读模式
糖尿病肾病相关基因研究
   美国学者Ng等对葡萄糖转运子-1(GLT-1)基因单核苷酸多态性(SNPs)与DN相关性研究发现,XbaI(-)等位基因和增强子2 SNP#1的“A”等位基因与DN的发病密切相关,糖尿病病人若同时携带XbaI(-)和2 SNP#1的“A”等位基因,即XbaI(-)/A纯合子,其发生肾病的危险大大增加(OR:2.4, 95%CI 1.13~5.07)。近年来大量研究表明,醛糖还原酶基因启动子区(ALR2)5'端CA二核苷酸重复多态性和其上游的C(-106)多态序列与糖尿病微血管并发症紧密相关,5'ALR2/(-106)基因型组合有以下数种:Z+2/C-106、Z+2/T-106、Z/C-106、Z/T-106、Z-2/C-106、Z-2/T-106、Z-4/C-106和Z-4/T-106等。英国Yang等对1型糖尿病病人上述基因型进行克隆、质粒PGL3重组及转染HepG2细胞等研究发现,Z-2/C-106单倍型细胞内转录活性显著增强,该结论可部分解释人类Z-2/C-106基因型多态性在糖尿病微血管病变发病机制中的作用。香港Wang等的研究认为,中国人2型糖尿病(T2DM)并发DN和视网膜病变(DR)存在表型上的异因同效性,ALR2和CA二核苷酸重复多态性Z-2等位基因和C/T多态性T等位基因与糖尿病微血管并发症密切相关。
   纤溶酶原激活抑制物(PAI-1)体外影响DN发病的机制有了新的进展,系通过抑制组织型纤溶酶原激活而促进肾小球纤维化,在糖尿病时PAI-1升高,通过抑制基质金属蛋白酶等降解酶活性,促进肾小球系膜基质蓄积,进而加速糖尿病肾小球硬化。将PAI-1基因敲除小鼠和野生型鼠均用STZ诱发糖尿病,4周后与野生型对照组相比前两者体重下降、尿量增加、肾-体重比增高,PAI-1基因敲除型糖尿病鼠尿白蛋白排泄率(UAER)升高1.2倍,野生型糖尿病鼠升高6倍。结果提示PAI-1在STZ诱发的糖尿病鼠的肾病发生、发展中起重要作用。

  动物实验对临床用药的启发
   DN最终发展为终末期肾病,其特征为肾小球基底膜基质增生。转化生长因子-β(TGF-β1)通过调节相关酶基因表达促进基底膜基质增生蓄积。已有研究表明他汀类调脂药可延缓多种类型肾病的病理进程,ACEI可减少蛋白尿、DN病理进程。国内学者利用辛伐他汀和卡托普利进行糖尿病鼠实验,结果表明联合用药可改变高糖环境下肾脏皮质TGF-β1、IGF-1mRNA表达及TGF-β1、纤维整合素、层黏连蛋白、Ⅱ型胶原水平的升高,他汀类调脂药和ACEI联合应用可直接作用于细胞或通过基因调节而发挥延缓DN进展的有益作用。这为临床治疗提供了实验证据。大规模多中心临床试验正在进行之中。

  细胞生物学研究发现
   美国Robert等对红细胞(RBC)膜内外14C葡萄糖浓度梯度测定数据表明,葡萄糖进入RBC 的过程存在浓度梯度的群体变异性,该变异性可影响血红蛋白的非酶糖基化,足以导致临床上在糖化血红蛋白(HbA1c)数据的变化。RBC膜内外葡萄糖转运完全由GLUT1介导,GLUT1生物活性的群体变异是细胞内外葡萄糖梯度变化的分子学基础,进而参与糖尿病并发症的发生。因此可以认为HbA1c作为糖尿病病情控制的常用临床指标,对糖尿病慢性并发症的观测价值得到了进一步提高。一项关于长期正常蛋白尿的T1DM患者肾小球结构和DN演变随访研究发现,正常蛋白尿维持组与进展组相比,进展组(4例为微量白蛋白尿,7例为蛋白尿)均为女性,HbA1c较高,视网膜病变较重,肾小球基底膜较宽,年龄、病程、AER、肌酐清除率、平均血压、高血压患病率等其他指标无显著性差异。单核细胞化学吸附蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)是发动炎症反应、促进肾小球系膜细胞增生和系膜基质沉积的重要因子,具有介导单核细胞产生细胞因子、表达黏附分子等多种生物效应。
   意大利Chiarelli等对5位早期DN病人在应用VitE前后收集的单核细胞进行孵育研究,与健康人对照发现,DN病人血清MCP-1水平较高,而在应用VitE治疗后明显下降;健康人血清孵育的单核细胞在持续高糖环境下MCP-1的表达增加,大剂量VitE可减少DN病人单核细胞MCP-1的产生。临床工作中常常遇到应用胰岛素治疗而血糖仍控制不良的青少年1型糖尿病患者,针对这类病人应用大剂量VitE治疗或许有助于减少尿白蛋白排泄率(UAER)。将猪肾小球系膜细胞放在5 mM和25 mM葡萄糖环境下孵育10天,结果示高糖环境下γ谷氨酰胺半胱氨酸合成酶(γ—GCS)亚单位基因和谷胱甘肽合成限速酶基因表达下调,谷胱甘肽水平明显降低;加入抗氧化剂—α硫辛酸可上调γ—GCS亚单位基因表达,增加还原型谷胱甘肽的水平。因此认为,通过药理学方法调节γ—GCS基因表达可抑制高葡萄糖诱发的氧化应激反应。

  糖尿病肾病临床研究

  微量白蛋白尿的危险因素及肾病预测因子研究
  高血压、高血糖及肾脏血液动力学改变与DN的发生发展紧密相联,对1型糖尿病早期动态血压检测——观察夜/昼血压比(N/DBP)可反映肾脏血流调节的异常。加拿大学者对19名血压及尿AER均正常青少年1型糖尿病患者(伴或不伴高N/DBP比)给予200 mmol/天的高钠盐饮食7天,控制血糖在4~8 mmol/L状态,分别测定基线情况及血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)输注后对氨基马尿酸盐、菊粉清除率试验,肾血流量、肾小球滤过率(GFR)的影响;然后维持高血糖(10~15 mmol/L)状态至少两周,重复测定上述指标,N/DBP高比值组肾小球滤过率较高,在高糖状态下GFR 进一步升高,AgⅡ敏感性增加,且加重滤过损伤,该反应在输入血管舒张因子后减弱。正常UAER青少年的高N/DBP比值可能是肾小球血管舒缩功能异常的标志。进一步的研究认为T2DM患者严格控制血压后,尿AER的变化与脉压和HbA1c显著相关,与收缩压和舒张压无关,脉压升高是决定尿AER的主要因素。DN的发生与慢性高血糖相关,氧化应激(0S)在其发病中可能也起重要作用。DN发病率高的皮马印第安人对DN的易感性差异较大,测定45例皮马T2DM患者甲基乙二醛(MG)和OS水平,并对这些患者做肾活检,发现DN肾小球基底膜增厚,及上皮足突细胞减少与MG增多显著相关,尿中脂质氧化产物(8-IP)与肾小球改变呈负相关,皮马印第安人中MG应激可能是DN患病的危险因子。由于存在一些混淆因素,甘油三酯在糖尿病微血管并发症中的作用仍存在争议,研究血脂与1型糖尿病DN及DR的关系,发现在包括SBP、DN分期、性别、HbA1c的多变量分析中,基线TG >1.2 mM与DN、 DR显著相关,并独立于其他因素。

  其他危险因素
   除上述危险因素外,目前研究已认可C反应蛋白(CRP)升高是冠心病的预测指标。对DN(+)、DN(-)和对照者进行高灵敏度CRP和感染幽门螺旋菌后IgG滴度检测,结果提示CRP也是DN的独立危险因素。随机双盲设计的RENAAL研究,分析了1513例T2DM患者,接受抗高血压治疗平均3.4年,血压控制目标为<140/90 mmHg。对可能的23种危险因素进行分析发现,蛋白尿、血肌酐升高、白蛋白和血红蛋白下降是DN的独立危险因素。血清胱抑素C(Cystatin C)是一种持续产生并由肾小球滤过的蛋白质,由于其与GFR的相关性强于肌酐,与传统的血清肌酐测定比较,血清胱抑素C可作为评价GFR的替代指标。

  临床治疗研究
   香港学者针对黄种人2型糖尿病尿毒症发病率较高这一临床现象,观察肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)抑制剂对降低死亡率和减少肾功能衰竭作用,结果发现在并发微量白蛋白尿和大量白蛋白尿T2DM病人中应用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗受益明显,而其对正常尿AER组的作用尚需研究观察。亦有研究表明,应用ARB降低尿AER,却不能影响炎症因子CRP的变化。对ACEI和最新的AngⅡ受体抑制剂研究(RENAAL和IDNT)表明,血压控制和RAAS抑制剂可延缓早期DN患者死亡、透析及血肌酐浓度倍增时间。TGFβ是涉及硬化前改变的多功能因子,与DN的发生有关。严格控制血压可减少T2DM及DN 患者尿TGF-β水平。有关非洲裔美国人T2DM患者的前瞻性研究支持长期应用ACEI可保护肾功能。
   关于苯那普利与吲达帕胺低剂量联合治疗对T2DM患者白蛋白尿影响的Premier研究肯定了苯那普利 2 mg和吲达帕胺 0.625 mg联合用药 比依那普利单药10~40 mg 明显减少尿蛋白,联合用药还可能通过药理学增效作用增强对靶器官保护。

  AER增加与肾功能下降不相平行
   DM患者尿AER增加及随之发生的GFR下降与肾功能受损相关。以171例T2DM患者为研究对象,在3个月内测量1次GFR,2次AER,其中64例有肾功能受损,30例AER正常,15例有微量白蛋白尿,19例有大量白蛋白尿。四组间年龄、病程、血压均无差异,肾功能受损的女性患者AER正常的可能性更大。GFR下降速率在AER正常者、微量白蛋白尿、大量白蛋白尿三组患者中均相近,但较由年龄预测的GFR下降率增高。因此,尿白蛋白正常的T2DM患者肾功能未必正常,临床工作中不应忽视对肾功能的检测。
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