药物基因组学与合理用药

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药物遗传学（Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）是研究遗传学多态性对药物反应（包括药物吸收、代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物有效性）的影响的一门科学。药物基因组学（Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）是在药物遗传学的基础上发展起来的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及药物作用的靶位、作用模式和毒副作用。

    遗传多态性是药物基因组学的基础。药物遗传多态性可表现为药物代谢酶（影响药物的代谢，如细胞色素Ｐ４５０）的多态性、药物转运蛋白（影响药物的吸收、分布和排泄，如Ｐ－糖蛋白）的多态性以及药物作用受体或靶位（如β２肾上腺素能受体）的多态性等。这些多态性的存在可能导致了许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。

    药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不是以发现新的基因、探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是研究遗传因素对药物效应的影响，确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型的药物反应的个体多样性。人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变?但任何单一基因突变时对疾病的预测或治疗价值都是有限的。相反，单一基因的突变对药物作用的影响则是十分明显的。因此，药物效应相关基因的研究比疾病相关基因的研究更具有临床使用价值。药物基因组学将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起，并使它的研究结果更易于在临床得到应用。

    合理用药的核心是个体化用药。药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性（ＳＮＰ）检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的ＳＮＰ差异检测，指导临床开出适合每个个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。以下举几个例子来说明：

    ＊细胞色素氧化酶Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）基因的多态性对药物代谢的影响已得到证实。目前，人们已经能够常规地应用不同的Ｐ４５０基因型来评价新药在临床试验中的疗效。

    ＊硫代嘌呤甲基转移酶（ＴＰＭＰ）的遗传多态性已被证实在抗白血病、超敏反应的药物（巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤）代谢中起重要作用。目前，已经通过对不同个体ＴＰＭＴ突变等位基因的分离和克隆，在分子诊断水平上，建立了以聚合酶链反应（ＰＣＲ）为基础的基因型分析方法，这些研究揭示了药物代谢和疗效个体差异的分子基础，将有助于更精确地选择适当的治疗药物和合适的剂量进行个体化治疗。

    ＊β２肾上腺素能受体第１６位氨基酸的变异（甘氨酸或精氨酸）与β２肾上腺素能受体激动剂沙丁胺醇的药效相关。沙丁胺醇对精氨酸纯合子个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强数倍。

    ＊１％的氯氮平使用者可出现严重不良反应——粒细胞缺乏症，但粒细胞缺乏症的药物效应基因的被确定极大地改善了氯氮平的使用。除极少数敏感患者不能服用此药外，对于９９％的病人来说，该药物仍可作为一线治疗药物。

    总之，药物基因组学可以在临床合理用药中弥补只根据血药浓度进行个体化给药的不足，为以前无法解释的药效学现象找到答案，为临床个体化用药开辟一条新的途径。可以预见，随着基因分析技术的飞速发展?越来越多的药物效应的个体差异与基因多态性的关系被阐明?药物基因组学将更广泛地指导和优化临床用药。