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[【学科前沿】] 科学家发现基因组重组新机制

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发表于 2008-1-29 23:10:23 | 显示全部楼层 |阅读模式
2007年《科学》十大科学进展之首即人类基因组差异,科学家们发现在DNA上亿个碱基中,成千到上百万的碱基可能丢失、增加、或以某种方式被拷贝,这些变化在几代人内能改变基因的活性。

基因组重组(Genome rearrangements)导致基因拷贝数出现个体差异,这一过程主要发生在细胞分裂DNA复制之后开启了一个不同的遗传“模板”这一细胞过程。在本期(12月28日)的《细胞》(Cell)杂志上,来自贝勒医学院(Baylor College of Medicine,BCM)分子与人类遗传系、小儿科系、德州儿童医院的研究人员发现了这一细胞过程中的新机制:复制叉停滞和模板转换(Fork Stalling and Template Switching)。

这一研究发现不仅提出了一种基因组产生DNA拷贝数差异的新方式,而且也证明了拷贝数差异会出现在细胞生活史中不同的时间点——在细胞分裂成两个的时候DNA发生复制。领导这一研究的是BCM分子与人类遗传系副主任James R. Lupski,他也是一位小儿科的教授。

拷贝数差异包括人类基因组结构上的变化,这会引起基因(或部分基因)的缺失或增多,一般而言,整个过程与疾病相关,也与基因组自身的进化有关。

当一个细胞分裂的时候,需要产生两套DNA,这样母细胞和子细胞才能得到相同的遗传信息,这也就意味着DNA需要复制。在这个过程中,一个称为解旋酶(helicase)的蛋白催化分离两条DNA链,破坏A-T 和G-C之间的氢键,这两个分离的DNA链就会形成复制叉。其中一条链上,DNA聚合酶以DNA链为模板逐个解读遗传信息,然后复制出一条互补链,这样重新形成A-T和 G-C连接,这个过程是连续的。而在复制叉上的另外一条链,即滞后链上,会通过RNA及一系列的酶形成短小的片段。

在20世纪90年代,研究人员希望了解在这一过程中,遗传突变或者分子“排版”(typos)改变,单核苷酸多态性SNPAs,Ts,Cs或Gs中的细微变化的原因,这些SNPs在基因信息中改变。早在这个时期,这篇文章作者Lupski就已经提出了一种有关DNA本身哪些结构被大致复制或删除,以及是什么改变了这种遗传物质中一个基因拷贝的变化数目的新机制。这种“拷贝数变异”为了解遗传突变翻开了新的篇章。

Lupski与其之前的研究生Jennifer Lee博士(现为BCM的一名博士后研究员)在他们的实验中发现,当DNA出现一个问题的时候这个过程就会停止,转换到一个不同的模板,拷贝另外一个相似的但是差异性很大的DNA,之后才会回到原有的区域。

之前,Lupski等人识别出了遗传物质重组导致拷贝数差异的两种不同的途径,但是,当Lee进行一种称为佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease,是一种X染色体连锁隐性遗传病,由于中枢神经系统鞘磷脂蛋白脂蛋白1的缺陷使神经髓鞘合成障碍,导致正常的髓鞘形成减少)研究的时候,她发现用之前有关DNA重组的理论不能解释基因组中的变化。

患有佩-梅病的患者基因组上结构的变化,个体之间并不相同,在某些位置,复制的遗传物质与邻近的相似,但是会插入到另外一个复制中,Lee表示,问题是如何它们能延伸过去的。

复制叉停滞和模板转换(Fork Stalling and Template Switching)这一机制就解释了这一现象。

Lupski表示,“复制停下来后并不会在原初位置重新启动,而是转换到另外一个不同的模板上”,通常这出现在有许多核苷酸重新序列,形成特殊结构的地方,这种结构有利于模板转换。

“这也许能在基因组的任何地方出现,而且也许能帮助我们在任何想要的基因上改变拷贝数”,Lupski说。这甚至在进化上扮演了重要角色,一些变化也许能让生物体更容易在特殊环境,或者压力条件下生存。
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