蛋白在细胞内的“定位”机制得以阐明

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加拿大和美国科学家最新研究发现，一种单价酸性脂对蛋白在细胞内的精确“定位”起到调控作用。该研究结论回答了一个重要的细胞生物学问题，并为一项相关的争论找到了依据。相关论文发表在1月11日的《科学》杂志上。

  

科学家长期以来推测，许多蛋白正是利用酸性脂及其产生的负电势来在细胞膜结构间分布、定位，换句话说，酸性脂能够引导蛋白到胞质膜的特定位置。磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，简称PS）作为一种单价酸性脂，是人类红细胞中的最主要的酸性脂，同时，它构成了大约30%的细胞内生或胞质微区（cytoplasmic leaflet）的磷脂类物质。不过，对于PS如何在细胞器的两个微区间分配，科学家几乎是未知的。

  

2006年，加拿大多伦多大学儿童医院（Hospital for Sick Children）和斯坦福大学迈尔实验室（Tobias Meyer's Lab）的两个独立研究小组先后在《科学》上发表论文，试图解答酸性脂如何引导蛋白定位问题，但得到了不同结论。

  

HSC小组发现，K-Ras和其他一些类似的蛋白之所以能够靶向到胞质膜上，是因为这些胞质膜包含更多的单价酸性脂PS。而Meyer团队在几个月后发表的另一篇文章表明，是多价的酸性脂PIP2和PIP3令K-Ras等蛋白靶向到胞质膜上。尽管这些多价脂在胞质微区的浓度要低得多，只有1-2%，但由于它们的多价性，产生的静电相互作用会更强。因此，到目前为止，科学家一直没有弄清到底是PS还是PIP2和PIP3负责K-Ras等重要蛋白在胞质膜的分布。

  

为了彻底揭开这一问题，人们需要知道PS在细胞内的位置。因此，开发新的工具是必需的。在最新研究中，美国哈佛大学医学院布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital）和加拿大多伦多大学儿童医院科学家小组开发并利用了一种新型生物传感器——乳粘素（Lactadherin，乳汁中的一种糖蛋白）。论文作者之一、布莱根妇女医院的史家岚说，“乳粘素能以非钙依赖的方式与PS结合，与PS结合的基序位于C2结构域上（Lact-C2)。我们利用Lact-C2构建了遗传编码的PS荧光生物探针，它能够探测PS在细胞内的精确分布。”通过研究亚细胞中PS的分布，研究人员发现，正如他们所预期的，PS存在于胞质膜的胞液微区（cytosolic leaflet）中。同时，细胞内涵体和溶酶体中也发现了PS。

  

这一新的研究结果对于揭示蛋白在细胞内的定位、蛋白从胞质膜向内涵体的移动问题乃至于整个细胞生物学，都具有重要的意义。此外，新的生物探针也具有重要的借鉴和应用价值。史家岚表示，因为乳粘素的C2结构域与V和VIII凝血因子的C2结构域同源，它能以非钙依赖的方式与凋亡细胞表面暴露或外转的PS结合，从而作为检测细胞凋亡的探针；乳粘素还能与这两种凝血因子竞争血小板表面暴露外转的PS，从而发挥抗凝血作用。