血管紧张素受体拮抗剂在干预心血管事件链中的新方向

yujian623

ESC2007年会在音乐之都维也纳圆满结束。然而，世界心血管领域的研究却并未画上休止符。尤其是血管紧张素受体拮抗剂（ARB），在抗高血压联合治疗合理方案中地位如何？在房颤以及收缩功能尚存的心衰患者中是否能有更多的益处呢？ESC2007年会期间，在挪威Ulleval大学医院的Sverre Kjeldsen教授和法国Pitie-Salpetriere医院的Michel Komajda教授主持的赛诺菲-安万特制药公司卫星会上，专家们结合临床证据探讨了ARB在干预心血管事件链中的新方向。

  重度高血压和伴有高危因素的高血压患者的最佳血压控制策略
  高血压是当今世界最主要的致病和死亡原因，收缩压和舒张压水平≥180/110 mmHg的重度高血压是发生严重心血管并发症的高危或极高危因素。这些患者也常伴随有其他心血管和代谢危险因素，将进一步加重患者预后，导致心血管疾病和死亡危险的升高。

  意大利罗马La Sapienza大学心脏学院的Massimo Volpe教授介绍了一项在意大利进行的调查，研究人员分析了意大利10年来的58000例高血压患者，其中血压控制理想的患者（<120/80 mmHg）仅占4.5%，血压水平为1级或2/3级的患者（≥140/90 mmHg）比例达39.0%和32.6%，单纯收缩期高血压占5.1%，其余人群血压为正常（9.2%）及正常高值（8.3%）。由此可见，抗高血压治疗仍旧任重道远。

   根据最近的大型高血压临床试验以及荟萃分析证据，Massimo Volpe教授指出，对于重度高血压和伴有高危因素的高血压患者，关键是早期干预、尽早达标及联合治疗。

   1. 越早达标，预后越好

  高血压越早达标，预后越好，即“the Earlier， the Better”，早期干预可降低不良事件的发生率和死亡率。对不同年龄段的欧洲高血压患者的调查表明，对于收缩压为180 mmHg的吸烟女性，以达到血压140 mmHg为标准，从65岁开始治疗达标的患者其10年死亡率是从45岁即开始治疗达标患者死亡率的7倍，抗高血压治疗开始越早，10年心血管死亡率就越低。

  在VALUE试验中，6个月内收缩压控制在140 mmHg以内的10755例患者其致死性/非致死性心脏事件、致死性/非致死性卒中、全因死亡率以及心衰住院率都与未达标的4490例患者有显著差别。

  2. 血压降得越低，预后越好

  在中国开展的多中心临床试验FEVER研究首次表明，伴有高危因素（糖尿病、曾发生心血管事件或伴有其他危险因素）的患者在接受较积极的抗高血压治疗（利尿剂+β受体阻滞剂）后，多数患者血压可低于140/90 mmHg，尽管治疗组和安慰剂组收缩压和舒张压的差异一直维持在平均降低4/2 mmHg的水平，但大多数心血管事件包括脑卒中均仍显著降低。
  Massimo Volpe教授表示，抗高血压治疗“the Lower， the Better”，即在适度的范围内（舒张压不低于60 mmHg），血压降得越低，预后越好，几个mmHg的差别就足够可以影响临床事件的发生。在FEVER研究中，治疗组无论是收缩压还是舒张压均低于安慰剂组，随访近5年后，主要终点脑卒中的累计发生率与安慰剂组相比，显著降低了27%，再次证实了很小的降压幅度即对于心血管危险因素的降低有益。

  3. 重度高血压和伴有高危因素的高血压患者迫切需要进行联合治疗

  联合治疗对于重度高血压和伴有高危因素的高血压患者非常重要，在2/3级高血压病例中，都需要进行联合治疗而使血压达标。

  降压和卒中的二级预防研究PROGRESS试验结果表明，单药治疗组血压降低4.9/2.8 mmHg，联合治疗组血压则可降低12.3/5.0 mmHg，与安慰剂相比，单药治疗降低5%的卒中发生危险，而联合治疗组卒中发生危险则可降低达43%。因此，联合治疗对于卒中的预防作用优于单药治疗。

  通过抗高血压和治疗左心室肥厚的ALLHAT试验，比较了应用其他降压药物与利尿剂相比的心血管事件发生率。研究人员从半年至5年试验期内，入选了美国约42400例伴有高危因素的高血压患者，采用2个以上药物进行联合治疗的患者比例逐年升高，而患者的血压达标率（<140/90 mmHg）也相应升高。

  4. 合理的联合治疗方案

  联合治疗的合理化方案包括增加疗效和降低不良反应两方面。主要方式包括药物降压作用的协同或相加、作用于高血压的几个不同的病理生理学机制、抑制机体对药物降压的负反馈调节机制、通过减低药量而减少剂量依赖性不良反应等。例如，RAS过度活化与内皮细胞功能不全以及高血压的发病有关，利尿剂导致的Na+减少可使RAS进一步活化，而ARB可抑制RAS，二者联合使用可达到较好的联合降压作用。

  RAPiHD研究就旨在比较ARB（厄贝沙坦）与利尿剂（氢氯噻嗪）的联合治疗方案与厄贝沙坦单药治疗相比，在重度高血压患者初始治疗中的疗效，研究入选了18岁以上血压未达标的患者，包括舒张压≥110 mmHg未进行治疗或单药治疗舒张压≥100 mmHg的患者。

  经安慰剂洗脱期后，将患者随机化分组，分别采用厄贝沙坦150 mg/氢氯噻嗪12.5 mg或厄贝沙坦150 mg进行治疗，1周后剂量增至300 mg/25 mg和300 mg，第5周分析主要终点。结果表明，联合治疗较单药治疗能显著降低血压，SBP（-30.8对-24.0）和DBP（-21.1对-19.3）的差别均有显著意义（P<0.0001）。第5周时单药和联合治疗组分别有33.2%和47.2%患者（P<0.001）达到DBP<90 mmHg的主要终点，并且联合治疗的优势在最初1周内即已显现。

  因此，2007年欧洲高血压指南强调，联合治疗可获得更强、更快的血压控制以及靶器官保护作用。在高血压治疗中，如血压显著升高、伴有高危或极高危心血管危险及有更低的目标血压时，应及时启动两种以上的药物联合治疗作为初始治疗。

  ARB在收缩功能尚存的心衰患者中的研究

  心力衰竭（HF）是高血压患者的常见死亡原因。在HF患者中有很大一部分人群有正常或者接近正常的左心室射血容积，这类患者被称为收缩功能尚存的HF（HF-PSF）。法国Pitie-Salpetriere医院的Michel Komajda教授表示，HF-PSF在老年患者发生率较高，且女性较为常见（69%），其死亡率与收缩功能不全的患者相似，但其诊断却相对困难，并且在治疗方面尚缺乏更多的循证医学依据。

  ESC建议治疗HF-PEF可使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、利尿剂、β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（CCB）以及ARB等药物。

  在SILVHIA研究中，对于舒张功能不全的左心室肥厚患者，厄贝沙坦与β受体阻滞剂阿替洛尔相比，其左心室质量指数（LVMI）的下降幅度显著大于阿替洛尔组，显示了更好的心脏保护作用，第48周时厄贝沙坦使LVMI降低达15.8%，而阿替洛尔仅降低9.1%。

   厄贝沙坦对于HF-PSF患者的临床试验I-PRESERVE正在进行，该研究入选了4134例患者，采用厄贝沙坦强制滴定（从75 mg到300 mg）或安慰剂治疗，随访2~4年，研究结果将于2008年公布。

  房颤患者中RAS阻断剂的作用

  高血压患者房颤的高患病率使得在抗高血压治疗中，RAS阻断剂预防房颤和减少心血管事件的作用引起关注。

  加拿大McMaster大学心脏学系Stuart J. Connolly教授在报告中介绍了ACTIVE研究，后者包括ACTIVE W、ACTIVE A和ACTIVE I三项试验。入选永久性房颤或前6个月内有2次发作的持续性房颤患者，ACTIVE W的主要目的为比较氯吡格雷+阿司匹林与口服充分抗凝药物治疗（OAC）的疗效，不符合OAC指征的患者或者不愿意进行OAC治疗的患者进入ACTIVE A试验，比较氯吡格雷+阿司匹林和单用阿司匹林的效果。

  入组ACTIVE A 或W的患者且符合收缩压≥110 mmHg、目前未接受ARB治疗的标准，则进入ACTIVE I试验，该研究最终包括了9008例患者，随机进行厄贝沙坦300 mg/d或安慰剂双盲治疗，平均随访3年。试验的主要终点是首发心血管事件即卒中、心肌梗死和心血管死亡的时间，次要终点是AF复发、心房重构以及炎症和其他标志物的改变。ACTIVE I试验结果将于2008年公布。

  综上所述，在心血管事件链中，高血压与糖尿病、血脂紊乱、中心性肥胖等是重要的危险因素，如不加控制，则将发展为动脉粥样硬化、左心室肥厚、心肌梗死、脑卒中、心衰等各种严重不良事件。各个指南均指出高血压需要强化治疗，尤其是重度高血压及伴有其他危险因素的高血压应将两个以上药物的联合治疗作为起始治疗方案，早期干预，更多获益。并且，抗高血压治疗药物的选择应当在基于证据的基础上以保护靶器官免受损伤及降低发病率和死亡率为目标。RAS在心血管事件链进展中起关键作用，ARB通过抑制RAS，不仅能够有效降压，其预防卒中的效果已得到证据支持，它还可能对心衰、房颤等心血管事件有预防作用，不断增多的证据将进一步扩展其应用。