研究揭示了信号蛋白Wnt途径新机制

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Wnt/wg信号途径决定细胞命运，调节组织自我平衡和癌症的发生，因此近几年信号分子Wingless和它的脊椎动物同源物Wnt的作用机理研究已经发展成了一个热点。  

  来自辛辛那提大学医学院生物学系，辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical  Center），德拉维尔大学（University of Delaware）的研究人员发现Wnt这种重要的信号蛋白依赖于一种复合物和循环系统，以确保被正确释放到组织建设（tissue-building）细胞位置。这一重要的发现也许提出了癌症，心脏疾病或Wnt蛋白相关的出生缺陷疾病等背后的一种新机制。这一研究成果12月20日发表在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上。  

  领导这一研究的是辛辛那提大学的林鑫华教授，其早年毕业于杭州大学生物系，在哈佛大学做博士后时林鑫华教授开始展露才华，在《自然》杂志上发表了重要论文，在辛辛那提当教授的几年时间里，林鑫华领导的实验室研究更加出色，近期又在《细胞》杂志上发表了重要论文。  

  Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt信号途径能引起胞内β-连锁蛋白（β-catenin）积累，β-catenin（在果蝇中叫做犰狳蛋白Armadillo）是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处它与钙粘素相互作用，参与形成粘合带，而游离的β-catenin可进入细胞核，调节基因表达。Wnt信号在动物发育中起重要作用，其异常表达或激活能引起肿瘤。Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如c-myc、cyclinD1）。  

  在这一篇文章中，研究人员发现Wnt蛋白家族传送需要一种复合物：Retromer Complex，当细胞中这种循环体系被打破的时候，Wnt信号蛋白就不能传送，一种称为Wntless（Wls）的运送受体功能受阻，并逐渐降解。  

  林教授表示，“我们都知道在许多生物过程中，比如疾病发生过程，Wnt蛋白都扮演了重要的角色，但是有关这个蛋白的分泌及传送过程是如何被调控的至今了解的很少”，“在这项研究中，我们主要的发现即证明了Retromer Complex对于Wnt稳定分泌的重要性，这为某些疾病如何发生的提出了新观点。”  

  利用一系列在果蝇、小鼠和人类遗传工程细胞上进行的实验，林教授和他的同事突变了转运蛋白（trafficking protein）Vps35，导致其在Retromer Complex上的关键组装作用丧失，从而观察在Trans-Golgi网络和靶标细胞位置之间的Wnt蛋白的传送循环。结果他们发现，在这三种细胞系中，Retromer Complex功能受损导致Wnt蛋白堆积在了Trans-Golgi网络中，Wls运送受体被降解，不能重新回到循环中，执行传送Wnt蛋白的工作。  

  “虽然我们认为Wls蛋白是Wnt信号蛋白的一种运送受体，但是我们仍然需要更多的实验进一步了解这一过程，比如Wls如何从Trans-Golgi中传送Wnt”，林教授说。  

  总的来说，在这项研究中，研究人员提出了Wnt最初进入Trans-Golgi网络的传送循环模式，其中Wls运送受体起到了传送Wnt到靶标细胞表面的作用。一旦Wls开始运送Wnt蛋白，就会发生以下事件中的一项：当Retromer Complex功能正常的时候，Wls就能回到Trans-Golgi网络；一旦Retromer Complex功能失常的时候，Wls就会被细胞中的溶酶体降解。