长期昏迷的促醒治疗

流行主义

                          

在我国脑外伤引起的长期昏迷患者每年以5-10万人的速度递增，长期昏迷患者“死不了，活不好”的状态，给国家和社会带来了严重的经济负担和压力。随着研究的深入，近年来对长期昏迷有了新的认识，治疗上取得了一定的进展。本文就脑外伤引起的长期昏迷的有关问题综述如下：
1.基本概念
目前对长期昏迷或植物状态的定义仍没有一致的意见。有人认为脑创伤患者伤后持续昏迷1月以上称为长期昏迷，也有人认为颅脑创伤患者伤后持续昏迷2周以上就属于长期昏迷。美国神经病学院（American Academy of Neurology,AAN）对植物状态的临床定义是：“身体周期性清醒和睡眠，但是没有任何具有认知或能够对外界的事情或刺激所表达出行为或大脑新陈代谢的证据。”当这种认知丧失持续超过一段时间后，这种情况被称为持续性植物状态(Persistent Vegetative State,PVS)。这一称谓是Jennett和Plum于1972年首创的。美国PVS多学科研究组于1994年提出PVS的定义是：“患者完全丧失对自身及周边环境的认知，丧失语言理解和表达能力，二便失禁，有睡眠-觉醒周期，下丘脑及脑干自主神经功能完全或部分保留。”对于诊断PVS的最短时间，目前也未统一，日本学者Ohta和Higashi主张植物状态患者必须超过3个月才能诊断为PVS。Bricolo主张外伤昏迷后1年才能诊断为PVS。而美国学者则提出创伤或非创伤性脑损伤后持续处于植物状态1个月，即可诊断PVS。我国倾向于日本学者将创伤性脑损伤后3个月未清醒者确定为PVS。本文指的长期昏迷就是PVS。
2.发病机理
重型颅脑损伤所致的PVS，绝大多数学者认为是脑干上行网状激活系统神经轴突损伤所致（但确切的昏迷-清醒“路线图”尚不清楚）。意识包括意识的内容和意识的开关系统，意识的“开关系统”包括特异性上行投射系统和非特异性上行投射系统。后者主要指脑干网状结构的上行网状激活系统。意识的“开关系统”可以激活皮质，并使之维持兴奋，使机体处于觉醒状态，意识的内容即大脑皮质的高级活动。意识的内容和“开关系统”两者任何一种受到损害，意识就会发生障碍。
3.促醒治疗
治疗原则：①防治联合伤。脑损伤患者常合并颅脑以外的损伤，如果其它系统的损伤得不到良好的治疗，将会影响患者苏醒，甚至会加重脑损害。②脑保护治疗。PVS患者的神经细胞会发生脑代谢紊乱、缺血缺氧、自由基增多等病理生理改变，故早期、足量使用神经营养药物保护脑神经细胞，可以避免脑细胞进一步受到损害。③保持呼吸道通畅，保证供氧。由于昏迷患者的咳嗽反射和吞咽反射变浅或消失，呼吸道的分泌物难以有效排出，易导致呼吸道梗阻和吸入性肺炎。必要时应予以行气管切开或呼吸机辅助呼吸。④防治感染。昏迷患者抵抗力低下，易引起肺部、尿道感染及下肢深静脉血栓的形成。故应选用广谱抗生素，以抗菌效果最大而毒性最小为宜。⑤预防和控制高热。患者由于下丘脑体温调节功能紊乱或感染引起的高热对脑神经的损害严重，对意识的恢复不利，应采用物理降温、药物降温或联合使用。⑥预防和控制癫痫。脑外伤后极易引发外伤性癫痫，癫痫尤其是大发作，可以加重神经细胞缺血缺氧。故对癫痫应早预防、早治疗。但抗癫痫药物有镇静作用，长期大量使用反而会加剧患者的意识丧失，有报道称抗癫痫药和解痉药都被认为对PVS的恢复不利。即使使用，也应使用较小剂量。⑦加强营养。昏迷患者的能量消耗是正常人的140%-250%，足够的营养支持是昏迷患者康复的基本条件。⑧防治并发症。加强翻身，叩背及皮肤护理以防止褥疮发生；使用胃黏膜保护剂预防应急性溃疡；行脑室-腹腔分流术治疗脑积水等。
3.1药物促醒
目前发现对PVS促醒治疗有作用的药物主要有儿茶酚胺激动剂，胆碱能激动剂（包括抗胆碱酯酶抑制剂）和其他一些药物。
3.1.1儿茶酚胺激动剂
脑损伤后可引起中枢多巴胺神经元及通路破坏，导致多巴胺合成减少儿茶酚胺神经冲动传导受影响。儿茶酚胺激动剂能减轻抑制。另外，兴奋中枢神经系统可以使脑血流量增加，提高脑灌注压。国内张宏等报道从昏迷2个月左右开始由鼻饲管注入嗅隐停2.5mg和美多巴0.25g，3次/天，10天为1疗程，每个疗程结束后每次增加2.5mg嗅隐停和0.25g美多巴，最大剂量为：嗅隐停20mg、美多巴2.0g，3次/天。最大剂量治疗两个疗程后逐渐减量至维持量（开始量）。伤后半年采用GOS评定治疗结果显示：催醒治疗组与常规对照组相比：催醒治疗组伤后6个月GOS评分恢复良好者9例，占30.0%；中残和重残者各7例，占23.3%；PVS者8例，占26.7%。常规对照组恢复良好者4例，占19.1%；中残3例，占14.2%；重残7例，占33.3%；PVS者11例，占52.4%。催醒治疗组与常规对照组比较有显著差异（P〈0.05）。其原理是美多巴在体内可以转化为多巴胺和去甲肾上腺素，补充正常递质的不足；溴隐停则是选择性作用于多巴胺受体的突触后膜使其增强对多巴胺的敏感性，增强多巴胺的疗效。Horiguchi等对曾报道长期服用金刚烷胺，临床及脑电图均有好转，其机理是加强多巴胺的合成与释放，减少其摄取。
3.1.2胆碱能激动剂
最近从我国石杉科植物千层塔中分离出一种生物碱-石杉碱甲，是一种高效胆碱酯酶抑制剂，对改善认知、记忆及行为作用明显。其他促醒的抗胆碱酯酶类药物还有他克林、维那克林等。常用的胆碱能激动剂为胞二磷胆碱，其使用方法为：静滴1次/日，每次250-1000mg加入5%的葡萄糖液500ml稀释后静滴；或肌注250mg,2次/日。它能增强有关的网状结构功能，对锥体束起兴奋作用。使受损的运动功能得以恢复，还可扩张血管床，增加脑血流量。
3.1.3其他药物
盐酸纳洛酮（金尔伦）全国多中心双盲临床研究课题组对盐酸纳洛酮（金尔伦）治疗急性颅脑损伤病人随机双盲多中心前瞻性临床研究证实盐酸纳洛酮（金尔伦）治疗组疗效明显优于安慰剂组（P〈0.05〉，且通过剂量-效应的研究认为0.3mg/Kg，盐酸纳洛酮是最合适的临床使用剂量。对颅脑损伤患者，按0.3mg/Kg体重，连用3天，第4日至第10日统一剂量为4.8mg/天，共用10天。虽然文献报道中尚未见单独使用神经生长因子、神经节苷酯、脑复康、脑活素、脑苷肌肽、克脑迷、氯酯醒、细胞色素C、ATP、尼莫地平、银杏叶制剂等对PVS的预后转归的积极疗效，但在综合治疗中又常使用此类药物。
3.2中医药治疗
中医药作为祖国医学的经典，其在治疗PVS中的基本原则为：“扶正祛邪，扶正以易肾填精，补气养血为主，祛邪以祛淤血、化痰浊、通经络为主，以达到肾精足、脑髓充、淤浊消，从而恢复神志。”国内孙秀娥有报道使用安宫牛黄丸，1丸，3次/日，对PVS促醒取得较好疗效。针灸治疗PVS拓展了针刺治疗病种的范围。在辨证的基础上确立治疗原则：“脑为髓之海，其输上在其盖，下在风府。”在穴位的选择时，主要以头面部、冲、任、督脉及经验穴为主。在针法、炙法方面，我们选用头皮针、面针、毫针长留法、电针法及炙法等。每日针灸1次，10天为1个疗程。结果显示：针灸治疗PVS总有效率为82%，且病程越长，有效率越低；治疗在11-15个疗程者效果最佳，短疗程的治疗意义不大。
3.3高压氧治疗（Hyperbaric Oxygen,HBO）
HBO疗法是指大于1个标准大气压(lata)的高压氧舱内间断吸入100%氧的治疗方法。临床实践证实高压氧可以①纠正脑缺氧，维持神经细胞的能量供应。②降低颅内压，减轻脑水肿。③改善脑微循环。④改善脑干网状激活系统功能，促进昏迷觉醒。潘贺葵等采用自身对照的方法治疗59例PVS患者，结果与治疗前相比较总有效率为74.6%且治疗72次以上者疗效显著提高。目前认为，高压氧治疗开始越早、疗程越长，效果越好。
3.4电刺激治疗
神经电刺激包括脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation,SCS），深部脑刺激（Deep Brain Stimulation,DBS,俗称“大脑起搏器”），周围神经刺激，包括正中神经刺激（Medianus Nervi Stimulation，MNS）,迷走神经刺激（Vagus Nervi Stimulation,VNS）等。自从日本Komai 1982年开展颈部脊髓硬膜外刺激（cervical Spinal Cord Stimulation,cSCS）催醒PVS以来，神经电刺激促醒PVS较多的应用于临床。1996年Hirata[11]首次报道应用改良的SCS法（腰穿法植入刺激电极）治疗10例PVS患者，其中4例患者最终能与外界交往。Kanno总结治疗的130例PVS中56例（43%）意识恢复，另有23例的GCS评分提高了5分，目前认为SCS总有效率在20%-40%。DBS则是通过；立体定向技术将针状电极置入非特异丘脑核和/或中脑网状系统核。而Yamamoto应用DBS治疗PVS25例，其中7例能与他人交流，但仍长期卧床。上述两种方法，基础和临床实验研究均取得了较好的疗效。MNS是将盘状电极置于双侧腕关节掌面给予电刺激。Tanaka对近3年16例PVS患者行MNS治疗，4例恢复至中度残废（MD），4例恢复至重度残废（SD），8例可执行简单命令。MNS与SCS、DBS相比具有非创伤性、无并发症、易操作且费用低廉等优点。VNS则需手术自颈部分离出迷走神经，环状电极包饶后外接电刺激，该技术尚处于临床研究阶段。对于昏迷病人只要病情许可，应尽可能早的进行神经电刺激治疗。
3.5其他疗法
①音乐治疗。②亲情疗法。Delong报道PET检查听母亲讲故事的患者，发现其扣带回、有册颞中回和运动前皮层的脑血流量增加，比对照组（非语言的声刺激）要高。③按摩治疗，杨会道报道，对PVS患者采用头颈部、面部、口内、四肢、腹部、腰背部等各部穴位按摩，适当配合支持疗法，证实按摩促醒PVS病人是有效措施。④环境刺激，可以通过大脑接受外界信息的五个感觉通路（视觉、听觉、嗅觉、味觉和触觉）和物理活动来进行。⑤超声波治疗。⑥神经干细胞、基因治疗以及胚胎脑组织移植是目前研究的热点，但离临床应用还有一段距离。
尽管目前国内外对长期昏迷的治疗方法较多，但目前还没有发现可加速患者恢复感知能力的特异性治疗方案。所以，对长期昏迷患者单纯依靠一种治疗是不够的，应早期积极实施综合治疗方能收到满意的疗效。