罗伯特·夏皮罗的《生命的源头》

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　　生命从何而来？科学家把目光锁定在RNA上。但RNA起源说却有一个无法弥补的漏洞：第一个RNA是怎样产生的？在原始环境下，很难形成RNA这样结构复杂的大分子。于是，一种争锋相对的假说诞生了：生命起源于结构简单的小分子。在外界能源的驱动下，由多个小分子形成的化学网络的有序性不断提高，逐渐表现出生命的特征，最终走上进化之路……
　　
　　
　　非凡的发现总会催生特别的举动。詹姆斯·沃森（James Watson）曾谈到，他和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）发现DNA结构之后，“克里克立马冲进老鹰酒吧（Eagle Pub），告诉在场的每一个人，我们揭开了生命之谜”。当然，DNA分子的双螺旋结构太优美了，克里克再怎么激动都不算过分。大自然用4种碱基编写的遗传语言，恰到好处地存储在DNA上，并一代一代传递下去。
　　遗传信息储存在两条互补的DNA长链中，知道一条链的碱基组成，就能推断出另一条链的组成。这样的安排向人们暗示了一种精密的复制机理：复制时，相互缠绕的两条DNA链彼此分离，携带碱基的DNA模块（即核苷酸）分别沿着一条DNA链依次排列，相互连接起来。就这样，一个双螺旋结构最终变成了两个，每一个复制品都与原始模板一模一样。
　　在DNA双螺旋结构的启发下，科学家解答了一系列关于细胞如何发挥功能的问题，这些认识也激发了人们对生命起源的思索。对于生命的定义，人们提出了很多种说法，1946年诺贝尔生理学或医学奖得主穆勒（H. J. Muller）曾经写道，基因是“一种生命物质，是最初生命形式在现代生物中的体现”，而卡尔·萨根（Carl Sagan）则将“最初的生命”设想为“裸露于低浓度有机物溶液中的、自由的原始基因”（这里提到的“有机物”，是指含有束缚碳原子的化合物，既包括生物体内的碳化合物，也包括与生物体无关的碳化合物）。穆勒与NASA（美国航空航天局）对生命的定义最为相似：生命体是一个自给自足、能够进行达尔文式进化的化学系统。
　　著名科学家理查德·道金斯（Richard Dawkins）在著作《自私的基因》（The Selfish Gene）中，详细描述了最初的生命体：“在某一时刻，一个非同寻常的分子偶然形成，我们叫它复制因子（replicator）。与周围的分子相比，它也许不算最大或最复杂，却具有一种非凡的能力，那就是自我复制。”道金斯写下这番话是在30年前，当时，DNA被认为是最有可能扮演这个角色的候选分子，后来，又有研究人员提出了其他可能作为复制因子的分子。但我和其他一些科学家却认为，这个“复制因子起源说”存在根本性的漏洞，我们更愿意将赞成票投给另一种看起来更合理的假说。
　　
　　生命起源于RNA？
　　
　　科学家认定生命起源于RNA，因为它能独力执行今天的RNA、DNA和蛋白质共同承担的任务。然而这个观点却有一个明显的漏洞……
　　DNA起源学说刚一提出，质疑就接踵而至。DNA复制需要多种蛋白质的协助才能完成，而在化学组成上，蛋白质与DNA是两种截然不同的大分子。虽然它们都是多个单元组成的长链分子，但DNA由核苷酸组成，蛋白质的基本单元则是氨基酸。蛋白质是细胞内的“勤杂工”，其中，酶是人们最为熟悉的蛋白质，它们能加速生化反应的进行。假如没有酶，生化反应的速度将变得非常缓慢，从而无法发挥应有的作用。另一方面，细胞需要的蛋白质又是根据DNA携带的信息合成出来的。
　　DNA与蛋白质的关系会让人想起一个古老的谜题：先有鸡还是先有蛋？DNA携带着合成蛋白质的指令，但如果没有蛋白质的协助，生物又无法读取和复制这些指令。那么，到底谁先出现，DNA（鸡）还是蛋白质（蛋）？
　　当人们把注意力转向第3种大分子——RNA时，答案似乎清晰了。RNA具有多种功能，它和DNA一样，都由核苷酸构成，但在细胞中扮演着多种角色。一些RNA能将遗传信息从DNA传递到核糖体（细胞内合成蛋白质的结构，它的主要成分是蛋白质和一种RNA）；在执行不同任务时，RNA既可形成DNA那样的双螺旋结构，也能呈现蛋白质那样的单链折叠结构。
　　20世纪80年代初，科学家发现了核酶（ribozyme）。核酶由RNA构成，却具有酶蛋白的功能。“鸡与蛋”这个千古谜题似乎水落石出：生命起源于第一个能够自我复制的RNA分子。1986年，在一篇发表于《自然》杂志的原创论文中，1980年诺贝尔化学奖得主沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）写道：“我们可以设想一个RNA世界：在这个世界中，只存在能够催化自身合成的RNA分子……当RNA开始催化核苷酸合成新的RNA时，进化的第一步便启动了。”第一个能够自我复制的RNA分子产生于非生命物质，当初它独力执行的多种功能，现在则由RNA、DNA和蛋白质共同承担。
　　在进化过程中，RNA先于蛋白质和DNA出现的设想，得到了许多证据的支持。在酶的催化反应中，很多名为辅助因子（co-factor）的小分子发挥着重要作用，它们通常会携带一个没有明显功能的RNA核苷酸。这样的结构被认为是“分子化石”，也就是远古时代留下的遗迹。当时，世界上还没有DNA和蛋白质，RNA掌控着整个生物化学世界。
　　然而，根据上述以及其他一些线索，我们只知道RNA先于DNA及蛋白质出现，对于生命到底如何起源，还是一无所知。因为在RNA世界之前，也许还有其他生命形式主宰过世界。很多科学家用“RNA世界”笼统地概括了两种观点，很容易让人混淆。在这里，我用“RNA起源说”指代那些认为生命起源于RNA的观点，以便区别于另一种观点：RNA只是一种先于DNA和蛋白质出现的分子。
　　
　　“RNA”的漏洞
　　
　　结构越复杂，在原始条件下自发形成的几率就越低。与只含有几个原子的小分子相比，RNA显然太大了。
　　RNA起源说存在一个难以弥补的漏洞：第一个能够自我复制的RNA分子是怎样产生的？吉尔伯特的假说认为，RNA产生于一锅无生命的“核苷酸汤”，这一点很难自圆其说。
　　RNA的组成单元——核苷酸是一种复杂的有机分子。每个核苷酸含有一个糖基、一个磷酸基以及4种含氮碱基中的一个。因此，每个RNA核苷酸就含有9~10个碳原子、多个氮氧原子以及一个磷酸基团，所有原子彼此相连，形成一个精确的立体结构。这些原子可以有多种连接模式，从而形成数千种可能的核苷酸。理论上，这些核苷酸应该可以取代现有的4种RNA核苷酸，但事实上，它们从未在RNA的结构中出现过。同时，与几十万乃至数百万种稳定的、大小相似的非核苷酸有机分子相比，形成RNA核苷酸的可能性就更显得微乎其微了。

　　尽管如此，有一种观点认为，适当的核苷酸最终还是形成了。这种观点的产生与一个著名的实验有关。1953年，斯坦利·L·米勒（Stanley L. Miller）发表文章说，为了模拟早期地球的大气环境，他简单地配置了气体混合物，并施以火花放电。在检查实验结果时，米勒兴奋地发现了氨基酸的存在。1969年，一颗陨石（默奇森陨石，Murchison meteorite）坠落在澳大利亚，科学家在陨石上也发现了氨基酸。显然，对于组成生命的成分，大自然的供给是十分慷慨的。根据这些研究结果，一些论文的作者推断，所有的生命组分都能够轻易地在米勒式的实验中形成，也能在陨石中找到。
　　
　　但事实并非如此。在米勒实验中生成的氨基酸，结构远不及核苷酸复杂。氨基酸的结构特征是，一个氨基（－NH2）和一个羧基（－COOH）连接在同一个碳原子上。在组成蛋白质的20种天然氨基酸中，最简单的氨基酸含有两个碳原子，但大部分氨基酸的碳原子都有6个左右。在米勒实验中，所生成的氨基酸及其他物质，大部分只含两三个碳原子。显而易见，在自然界中，含有较少碳原子的分子更容易形成。到目前为止，还没有任何报道显示，在火花放电实验中有核苷酸生成，或在陨石中发现核苷酸。看来，自然界并未对核苷酸表现出特别的偏好，而为它的生成提供便利，尽管它是生命所必需的。
　　
　　为了弥补RNA起源说的致命缺陷，支持者创立了一门新的学科——“前生物合成”（prebiotic synthesis）。他们试图证明，在实验室中，利用相关条件和起始材料，通过一系列精准控制的反应，能够制备出RNA及核苷酸。
　　我深入地研究了前生物合成。对于其中存在的问题，我们可以通过以下的比喻来说明。一个高尔夫球员依次将球打进18个洞以后，球穿越了整个球场。然后他提出假设：我不击球，它也能够自己穿越球场。他解释了这种情形发生的可能性：只要时间允许，在某些自然力（例如地震、风以及洪水）的作用下，高尔夫球也能进洞、穿越球场。RNA的自发形成与此类似，不需要违反任何物理规律，然而，阻碍RNA形成的几率却是无限大。
　　一些化学家提出，一种与RNA类似、但更简单的复制因子首先形成，统治着RNA之前的世界，而且第一个复制因子可能具有RNA的催化能力。但到目前为止，生物学家都没有发现假想中的原始复制因子以及催化分子，因此，RNA的所有功能，肯定是在RNA形成之后才完全拥有的。
　　
　　此外，不论是核苷酸还是更简单的有机分子，即使各种生命组件都在地球上存在过，它们也很难自发组装成复制因子。在这种情况下，有无合适的条件形成生命组件就显得无关紧要了。让我们假设一下，在有利条件下，生命组件以某种方式组装起来。但与此同时，一大堆有“瑕疵”的组件也会组装进去，这样形成的长链分子必然无法发挥复制因子的功能。举例来说，组件上最简单的“瑕疵”，可能是缺少一条用来连接其他组件的“胳膊”——如果分子链要继续延长，每一个组件都得有两条“胳膊”才行。
　　自然界是公平的，从理论上讲，各种组件会随机结合，产生多种多样的短链分子，具有统一几何骨架、拥有自我复制及催化功能的长链分子则很难形成。长链分子的生成几率是如此之低，以至于在世界任何地方，生成任何一个长链分子，都可能是受到了上天的特别眷顾。
　　
　　分子网络的生命特征
　　
　　由多个小分子组成的化学反应网络，只要具备了5个基本特征，就应该被认为是有生命的。
　　克里斯蒂安·德迪夫（Christian de Duve）获得了1974年诺贝尔生理学或医学奖，他要求人们“抵制那些发生几率极小，无法用科学证实，只能称为奇迹的现象”。DNA、RNA、蛋白质以及其他精细大分子就不可能是最初的生命物质，而应该是各种各样的小分子混合物。
　　另一类诞生于几十年前的假说正是将小分子作为生命起点。这类假说以热力学定义生命，而不是传统意义上的遗传学。在《大英百科全书》中，萨根提出：在一个局部区域，如果通过一个由能量流驱动的反应循环，区域内的有序性不断提高（熵值不断降低，也就是指系统无序、混乱程度降低），这个区域就被认为是有生命的。这类小分子起源假说源自苏联生物化学家亚历山大·奥巴林（Alexander Oparin）的观点，有很多种提法，它们在某些细节上各不相同，但有一些共同的特征。在这里，我列举了其中的5点（也添加了一些我自己的想法）。
　　1.在生命与非生命之间必须要有“界限”。高度有序性是生命体的特征，而热力学第二定律却要求世界朝无序（即熵值升高）的方向发展。但是，只要某一区域外的熵值升高，区域内的熵值就会降低。细胞在生长增殖时，会将化学能或辐射能转化为热能释放到周围环境中。这样一来，环境的熵值就会升高，而生物体系内的熵值就会降低。于是，生命与非生命之间的界线就得以维持，生命也能在环境中继续存在。
　　今天，由脂类物质构成的复杂的双层细胞膜，将细胞与周围环境分隔开来。在生命形成初期，一些天然特征也许发挥着类似作用。美国加利福尼亚大学圣克鲁斯分校的戴维·W·迪默（David W. Deamer）就在陨石中发现了类似细胞膜的结构，为这种假说提供了证据。其他假说还提出了一些未被现代生物利用的天然界限，如硫化亚铁膜（iron sulfide membrane）、岩石表面（利用静电作用将特定的分子与周围环境隔开）、小型池塘以及气溶胶等。
　　2.在生命形成过程中，能量不可或缺。我们消耗糖类和脂肪，并从空气中吸入氧气以维持生命；微生物更厉害，它们能以矿物质代替食物和氧气。在这两种情况中，能量的转化都被称为氧化还原反应（redox reaction）：电子从富含电子的物质（即还原态物质）转移到缺乏电子的物质（即氧化态物质）。植物能直接捕捉太阳能，用于维持生命活动；在特殊情况下，细胞也能利用其他形式的能量，例如细胞膜内外的酸度差。有些生物还可利用放射能以及巨大的温差来获取能量。
　　3.能量的释放必须通过某种机制，与生命的形成和维持联系起来。能量的释放并不一定会产生积极效果。当汽油在汽车的汽缸中燃烧时，化学能被释放出来，但如果能量不是用来推动车轮，汽车就不会移动。因此，器械之间的连接是必要的。每天，我们的细胞都会分解一种分子——三磷酸腺苷（ATP）。在分解过程中，会释放很多能量，驱动人体内重要的生物化学过程。如果得不到能量，生理过程就会停滞。在能量的释放与生理过程之间，有着怎样的联系呢？原来，在人体内，很多反应都有共同的中间产物，将它们紧密联系在一起。同时，反应速率还会由于酶的介入而加快。有一种小分子起源说认为，自然界本身就存在一些偶联反应和原始催化剂，它们足以产生生命。

　　4.一个能适应环境变化、不断进化的化学网络必须形成——我们就要触及到问题的核心了。先作一个假设。在一个隔间内，一个无机氧化还原反应不断释放能量，驱使有机化合物A转化为有机物B。我将这个重要的转化称为驱动反应，因为可以把它看作驱动整个生命形成过程的引擎。假如B又直接被转变为A，或者B从隔间中逃逸，隔间内的有序性就无法继续升高。相反，假如通过一个多步骤化学反应（例如从B到C再到A），B被转化为A，那么在这个循环过程中，反应将持续进行，因为不断有新A生成，无机反应也会持续释放能量（见21页图框）。
　　此外，一些分支反应也会跟着发生。例如，处于循环外的物质E会与D发生反应，来回转变。由于循环反应受到能量的驱动，从E到D的转化也得以顺利进行，不断有新D进入循环。循环内的物质越多，驱动反应释放的能量也越多。
　　这个循环还能适应环境的变化。小时候，看到水龙头漏出的水总能“找到”最近的通向下水道的路径，我常惊叹不已。如果落叶或垃圾挡住了水流的去路，水就会回流，找到另一条绕过障碍的路径。同样，如果酸度或其他环境因素的变化阻碍B转变成A，反应物质就会累积，直到另一条反应途径出现。类似的变化可能还会促使最初的循环反应升级——转变为化学网络。对“化学地形”的反复探索，也许还会找到能够催化重要反应步骤的化学物质，从而提高网络对能源的利用效率。
　　5.这个网络还得具有生长和自我增殖的能力。为了生存和发展，网络摄入物质的速度必须快于物质流失的速度。由于热力学第二定律要求熵值必须增加，因此在一定程度上，隔间中参与循环反应的物质向外扩散将不可避免。某些副反应会产生气体，从体系中逸出，或是生成焦油，从反应溶液中析出。假如这些过程迭加起来，物质流失的速度超过网络获得物质的速度，网络就会消失。外界原料的枯竭也会造成相同的结果。我们可以想象，在早期地球上，这类涉及多种驱动反应和外界能量源的网络曾经大量形成，但只有特别顽强的网络才能生存下来。
　　最后，复制体系必须形成。如果我们的网络处于一个脂质膜内，在它发展到足够程度时，就会“胀破”脂质膜。[美国新泽西州普林斯顿高等学术研究所的弗里曼·戴森（Freeman Dyson）曾描述过一个“垃圾袋世界”，与“整齐美丽”的RNA世界截然不同。]在一块岩石中，一个隔间的物质可能会外溢，进入相邻隔间。这种向外扩散其实是一种保护机制，以免一个体系因为局部的破坏性事件而完全消失。一旦独立的单元建立起来，它们就会以不同的方式进化，并为争取原料而竞争。就这样，利用能源，从无生命物质中诞生的生命，过渡到了依据达尔文进化论、能适应周围环境的生物体。
　　
　　
　　证明小分子起源假说
　　到目前为止，小分子起源假说仍然只是生命起源的一种可能，还需要更多的研究才能证实它的正确性。
　　我所描述的体系属于物质代谢起源说的范畴。根据这种假说，此类体系不具有遗传机制，换句话说，它们没有明显的分子或结构来储存遗传信息，无法复制这些信息以传递给后代。不过，一堆物品与描述物品的清单所包含的信息是等同的。例如，妻子给我一张购物清单，而我买回的物品则与购物清单上的信息相同。以色列雷霍沃特市魏兹曼科学研究所的多伦·兰塞特（Doron Lancet）曾将这种储存在小分子（而非DNA或RNA）中的遗传性命名为“组合基因组”（compositional genome）。
　　
　　以小分子为出发点的生命起源假说向自然界提出了诸多要求：一个隔间、一个外界能源、一个与能源相联系的驱动反应、一个包含驱动反应的化学网络以及一种简单的增殖机制。但是，与形成复制因子所需的多步骤精细反应途径相比，这些要求在自然界中都很容易得到满足，这种假说可靠性也就要高很多。
　　多篇理论文章的发表推动了物质代谢起源假说的发展，但支持这种假说的试验数据却很少见。那些已经发表的研究报告，通常只是论证反应循环中某个步骤的合理性。最新数据也许来自德国慕尼黑科技大学的京特·瓦赫特绍泽（Günter Wachtershauser）和他的同事们。他们的研究显示，在金属硫化物（催化剂）存在的情况下，反应循环中的某些步骤与氨基酸的合成及分解有关。这个转化反应的驱动能量来自一氧化碳转化为二氧化碳的反应。不过，研究人员还不能证明整个循环反应可以运转，也不知道它能否维持自身的生存，并朝更高级的方向进化。因此，研究人员需要进行更深层次的研究，找出支持以上3个特征的确凿证据，才能证明小分子起源说的正确性。
　　此类研究的第一步，也是非常重要的一步，就是鉴别出可能的驱动反应——与外界能源（例如一氧化碳或其他无机物的氧化反应）有着紧密联系的小分子转化反应（例如A到B的转化）。一旦鉴别出合理的驱动反应，也就没有必要提前确定循环中的其他步骤。我们可以将特定的组分（包括能源）与自然生成的其他小分子混合物（在早期的地球上可能大量存在），封装在一个适当的反应容器中。如果一个进化网络就此建立，我们就可以预测，参与循环反应的组分的浓度会升高并随时间改变。加快关键反应速率的新催化剂也可能出现，而与反应网络无关的物质则会减少。这个反应容器还需要两个重要的结构：输入装置（补充能量和原料）和输出口（排出废物和非体系化合物）。
　　对于这样的实验，不论成功还是失败，结果都很容易判断。消耗了能量，化合物浓度却没有发生显著变化，或者化合物被转化成焦油堵塞了反应装置，那就是实验失败。如果实验成功，生命之初的几个步骤将会在实验中重现。这些反应不一定就是很多亿年前在早期地球上发生的反应，但重要的是，物质代谢起源说的原理能得到证明，并能为将来的研究奠定基础。通向生命的道路也许有很多条，但周围的环境决定了最终的选择。
　　就算我们知道了生命产生的初始步骤，也不知道到底是哪些特定事件导致了现代生物（以DNA、RNA及蛋白质为基础的生物）的出现。我们推测，在物质代谢过程中，最初的核苷酸是因为其他需要而产生的，它们可能是催化剂，也可能是储存化学能的载体（今天，三磷酸腺苷仍在执行着这个功能）。可能由于某些偶然事件或环境，核苷酸与RNA的形成联系起来。现在，RNA最显著的功能就是作为一种结构单元，在蛋白质合成中促进氨基酸肽键的形成。第一批RNA分子也许就执行着这样的功能，只是对氨基酸没有选择性。我们今天所观察到的蛋白质拥有极其复杂的合成机制，这可能是在漫长的进化过程中，通过许多步骤才得以形成的。
　　如果小分子起源假说得到证实，我们对外星生命的看法就会有所改变。根据RNA起源说，生命的起源极其偶然，这就暗示，在浩瀚宇宙中，地球上的生物是一个孤独的群体。用生物化学家雅克·莫诺（Jacques Monod）的话来说：“宇宙既没有孕育生命，也没有存在人的生物圈。我们的出现完全是随机的，就像蒙特卡罗轮盘赌一样”。
　　
　　生命起源研究简史
　　
　　
　　
　　不过，小分子起源说与生物学家斯图尔特·考夫曼（Stuart Kauffman）的想法非常一致：“假如这种想法是真的，产生生命的可能性就比我们料想的高得多。所以，我们不仅不是宇宙中孤独的一群，可能还在与一群未知同伴分享着这个宇宙。”