局限期小细胞肺癌患者的放疗

jsphsz

James J. Urbanic, MD, and A. William Blackstock, MD
概述：在美国和北美，肺癌是所有癌症相关死亡中居首位的原因。2006年估计有大约200,000美国人被诊断为肺癌，其中接近20%为小细胞肺癌。目前，约有25%－30%的患者仅有局部病灶，被划分为局限期。胸部放疗和化疗的联合应用是目前对这些患者的标准治疗方案。由于小细胞肺癌对放疗较为敏感，因此通常使用中等的放疗剂量，剂量范围45－50Gy。但是文献综述显示放疗后局部病灶复发率高。本文将简要的探讨提高放疗强度以提高疗效的策略。同时简要讨论放疗与化疗时机安排的重要性。几项由协作组近期完成的临床试验将影响我们未来对局限期小细胞肺癌的治疗策略。
胸部放疗是局限期小细胞肺癌综合治疗中的标准治疗方法。上世纪90年代早期发布的两项荟萃分析是关于对局限期小细胞肺癌在环磷酰胺和（或）阿霉素化疗的基础上联合使用胸部放疗的生存获益的临床试验。在此报道之前，大多数个体研究显示附加放疗可提高局控率，但对生存率的改善不确定。1987年，Perry等人的研究表明附加胸部放疗对局部控制，无进展生存及总生存率均有所改善。这是一个分为三组的临床试验，第一组患者仅接受环磷酰胺＋阿霉素方案化疗。第二组在化疗开始的同时接受40Gy的胸部放疗，而第三组在第四程化疗同时接受40Gy的胸部放疗。2年后单独化疗组患者的局部控制率仅13%，而接受胸部放疗的患者为54%。在接受胸部放疗的患者中2年生存率为27%，（较单独化疗组）得到显著提高（P＝0.01）。在该试验中有一个倾向，晚期放疗的患者2年生存率的提高较早期放疗患者更为显著。显而易见的，本试验第二组早期放疗组中，有许多患者由于过度的骨髓抑制而减少了化疗总剂量强度。最近，同期放疗的价值被许多研究组重新评估。Takada等人将231名患者随机分为两组，所有患者都接受四程化疗（VP-16+DDP），但其中一组接受同期放疗，而另一组接受序贯放疗。患者将在第1疗程开始同时或第4疗程结束后接受3周总量45Gy的胸部放疗（1.5Gy，每日2次）。接受同期放疗的患者总生存率的提高较序贯放疗患者更为显著（3年总生存率，29.8% vs.20.2%；p=0.097）。Fried等人最近报道了一项关于同期放疗的荟萃分析。早期放疗被定义为在初次化疗开始9周之内或第3次化疗之前。晚期放疗被定义为在初次化疗开始9周之后或第3次化疗开始之后。其中6个试验倾向于早期放疗，2年的总风险比（overall risk ratio）是1.17(95%置信区间是：1.02-1.35=0.03），有利于早期放疗。亚组分析很有意思，因为早期放疗的获益仅限于接受超分割放疗的病人和/或接受铂类为基础的化疗的病人而不是接受非铂类化疗的病人。实际上。多元回归分析显示早期放疗和晚期放疗相比18％的绝对获益来自于2次/天的超分割放疗和铂类为基础的化疗。那些接受一天一次胸部放疗的早期放疗病人与晚期放疗病人相比，没能从早期放疗中获益。另外一个DeRuyssher报道的荟萃分析包括了7个有关放疗时机的临床试验研究。这个研究也显示了早期放疗的生存获益；早期放疗的定义是放疗在治疗开始后30天内开始。这个荟萃分析包括了最近James等的一项包括了325个病人的临床研究，这个临床试验将病人随机分入早期和晚期放疗组。超分割放疗的生物有效剂量是否高于每天一次的同样剂量放疗，或者超分割放疗缩短总的治疗持续时间是否说明放疗时机的重要性，目前仍存在争议。总的来说，目前得到的资料支持对于局限期SCLC患者早期给予放疗，早期放疗可以提高生存。
放疗分割
回顾历史，40-50Gy、每天一次1.8-2.0Gy的分割方式被用来作为日常的放疗计划，资料提示剂量从30到50Gy有剂量与效应关系。Ⅰ期临床试验已经提示每天一次的分割方式的放疗最大耐受剂量为70Gy。癌症与白血病协作组B（Cancer and Leukemia Group B）报道的47例接受剂量递增胸部放疗病人的Ⅰ期临床试验的长期生存率，中位生存期为24个月。随后的Ⅱ期临床试验（Cancer and Leukemia Group B trial 39,808）57例病人接受70Gy/35Fx的放疗，两周期紫杉醇+拓扑替康后同期放疗加卡铂+VP-16化疗，两年生存率为48%，应用该方法3、4级吞咽反应发生率分别为16%、5%。每天一次的分隔方式剂量为70Gy，被继续和一些新的化疗方案联合应用。每天一次的胸部放疗50-60Gy的剂量仍是目前被接受的日常应用标准。
超分割放疗
一些临床试验已经提示，胸部超分割放疗同期配合DDP+VP-16化疗的最大耐受剂量为40-50Gy。在每天两次的放疗计划中，食管炎经常是剂量限制性毒性。目前还没有随机的临床试验比较每天一次的高剂量放疗（70Gy）与每天两次45Gy的超分割放疗的效果。最重要的实验来自Turrisi的报道，在该试验中417例病人接受45Gy的放疗，病人被随机分到每天两次的三周方案和每天一次的五周方案中去，所有病人均接受四周期的 DDP+VP-16 三周方案化疗，放疗跟第一周期化疗同时开始。获得CR的病人均接受脑预防照射，剂量为25Gy/10Fx。每天两次、每天一次的照射方式五年生存率分别为26%、16%（p=0.04），局部未控的发生率降低分别为36%、52%（p=0.06）。然而超分割放疗的毒性反应也增加，3度食管炎的发生率为27%，每天一次的照射方式发生率则为11%。三个不同的临床试验的572例病人经超分割治疗后没有发现永久性食管狭窄。由于超分割放疗增加了毒性反应以及病人的不便，因此在实践中该方法的仅用于有选择的病例。
Schild 等报道了中北部癌症治疗协作组（North Central Cancer Treatment Group）超分割与每天一次放射治疗的比较结果。310例病人接受了三疗程的DDP+VP-16四周方案化疗，261例无进展的病人被随机分成两组：超分割治疗组先接受24Gy/16Fx的放疗，休息两周半后再接受24Gy/16Fx的放疗；每天一次的治疗组接受连续的50.4Gy/28Fx放疗剂量。两组病人均同期接受DDP+VP-16（从第四周期开始），获得CR的病人接受脑预防性照射。两组的五年生存率无差异，每天一次治疗组为21%、超分割治疗组为22%；除了超分割组的3度食管炎增加外，其余的毒性反应无差异（p=0.05）。疗程的延长以及中间治疗的中断，可能是超分割治疗组没有较每天一次治疗组结果得到改善的原因。因为这可能与肿瘤的再增殖、以及放射抵抗克隆源的形成有关，而这些都使超分割放疗的优点丧失了。
Wake Forest 大学(Winston-Salem, NC)的一个Ⅲ期临床试验报告证实了总治疗时间与疗效的关系。病人接受50Gy/2.5Gy/8W的分段放疗或50Gy/2.0Gy/5W的连续放疗计划，尽管分段放疗时每次剂量较连续放疗增加25%，然而却没有生存率的优势。Komaki等最近报道了放射肿瘤协作组的Ⅰ期临床试验97-12的初步结果（Radiation Therapy Oncology Group 97–12），该试验在保持治疗时间五周不变的情况下提高放疗剂量，超分割放疗同期配合DDP+VP-16化疗的最大耐受剂量为61.2Gy，很明显还需要做Ⅲ期临床试验来明确超分割放疗与总治疗时间效应之间的关系。
脑预防性照射
所有的Ⅲ期临床试验以及本文提到的其他研究在治疗计划中都包含了脑预防性照射，脑预防性照射通常用于CR或者较好PR（excellent PR）的病人。一个987例病人的荟萃分析显示脑预防照射使三年生存率增加了5.4%，并能增加无病生存率以及减少脑转移的发生率。脑预防照射的最佳剂量和神经生理后遗症的程度等都还未明确，这些都会在放射肿瘤协作组的临床试验0212（Radiation Therapy Oncology Group trial 0212）中有更进一步的探讨。
（译自 2006ASCO教育读本）

广泛期小细胞肺癌的最佳治疗
Nasser H. Hanna, MD
概述：自1978年以来，人们对肺癌生物学行为的认识有了长足的进步。二十世纪六十年代以来，小细胞肺癌被看做是一种对化疗、放疗具有独特敏感性的肺癌亚型。最近三十年对于广泛期小细胞肺癌已证实有多种有效的治疗药物及策略，中位生存时间可达约8到12个月。尽管从临床实验中尚未观察到更大的生存获益，但总结出许多教训。换句话说，在一线治疗中联合化疗优于单药化疗，甚至对老年病人及一般状况教差的病人亦如此。其他化疗方案包括三药、四药方案的疗效未能优于由足叶乙甙和铂类组成的两药方案。强化治疗或任何超过四个疗程的化疗或巩固治疗未能改善总生存期，且增加了毒性，包括治疗相关死亡率。新药并非比旧药更为有效，迄今尚未发现非铂类为基础的方案优于铂类为基础的方案。在二线治疗中，单药化疗作为标准治疗，与最佳的支持治疗相比能够提高生存率。在美国随着吸烟人数的稳步下降小细胞肺癌的发病率正逐渐降低。减少烟草的消耗仍然是降低肺癌发病的最佳策略。
在第42届ASCO年会上报道了癌症治疗的诸多进展，但值得关注的是广泛期小细胞肺癌的治疗进展不大。众所周知，自1978年以来尽管未发现生存期的延长，但通过临床实验仍获得了不少治疗经验教训。以下论述并非近30年小细胞肺癌临床研究的详尽回顾，而是总结一些治疗失败的原因。有趣的是，在同时期的非小细胞肺癌临床研究中也有类似教训。最初验证小细胞肺癌化疗敏感性的是在20世纪60年代，由美国退伍军人医院联合完成，主要对晚期肺癌病人作了烷化剂方面的临床研究。70年代至80年代，其他化疗敏感肿瘤，如生殖细胞肿瘤，淋巴瘤，白血病，治疗方面取得了显著进步使人们乐观地认为利用抗肿瘤新药研究，及多种尚未验证的方案治疗小细胞肺癌将取得同样显著的疗效。单纯使用即使最好的支持治疗1年生存率仅3％，而经过3疗程环磷酰胺化疗中位生存时间可延长75天。在此之后于70年代，许多如今已经很少应用的药物，如甲氨喋呤、六甲密胺、罗氮介、卡氮介被证实单药有效。80年代、90年代其他药物如长春新碱、阿霉素、顺铂、足叶乙甙同样经过了广泛的临床试验。近期紫杉烷类、喜树碱类、新长春花碱类、吉西他滨已经过了临床验证。然而，自1972年至1990年关于广泛期小细胞肺癌的21项Ⅲ期随机对照临床研究仅发现中位生存期稍有提高。原因何在？
许多有效的治疗方案使中位生存期为10个月至12个月，1年生存率为35％至45％，2年生存率为10％至20％。但是，并未显示出新药优于老药。例如20世纪90年代到21世纪的表柔比星、异环磷酰胺、长春瑞滨、卡铂以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂疗效并未超过20世纪70年代到80年代的阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、顺铂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。与非小细胞肺癌相反，新的化疗药物如吉西他滨、紫杉烷类与老药相比没有延长生存期。
足叶乙甙加顺铂是美国标准治疗方案。
对于单纯化疗的广泛期小细胞肺癌EP方案具有协同作用，耐受性好，与其他化疗方案相比生存期相同或有所延长。EP方案使用方便，毒副反应少，所以一直是标准治疗方案。卡铂有效率与顺铂相当且毒副反应少，因此常用于代替顺铂。最近日本肿瘤协作组织公布了一项随机临床研究结果，比较EP方案与伊立替康联合顺铂方案。实验提前终止，共154例（原计划230例),随机分组，观察到接受IP方案化疗者具有明显的生存优势（中位生存期12.8个月比9.4个月；2年生存率19.5%比5.2%;p值0.02）。证实了Ⅱ期临床研究结果。EP方案主要毒副反应为中性粒细胞减少而IP方案为致命性腹泻。药物基因组学的差异导致相同的化疗方案在日本、美国出现毒性及有效率上的不同。为在美国人中证实日本肿瘤协作组织的临床实验结果，西南肿瘤组织进行了一项大规模、随机研究。然而，另一项由北美州最先发起的临床实验报道改良后每周用药的IP方案与EP方案生存率相当。Eckhardt et的另一项研究报道口服拓扑替康联合顺铂生存率与EP方案相当。多种其他化疗方案，包括CAV,CDE,CAVE,CODE方案中位生存期仅为8到10个月，目前仍在全世界广泛应用。
单药或减低剂量一线化疗导致疗效降低
即使是老年和PS状态较差的患者双药方案仍较单药方案有效，东南肿瘤研究组（The Southeastern Cancer Study Group）比较了单药环磷酰胺和以环磷酰胺为基础的联合化疗方案，报告了联合化疗方案有生存优势。同样，单药VP-16方案已经证明在老年或PS评分差的病人疗效次于标准联合方案。而且，Ardizzoni等的一项研究支持在老年患者行标准剂量的化疗，这项研究比较了减低剂量或足量的EP方案（生长因子支持），主要研究终点：有效率、毒性和依从性，发现足量化疗优于减量化疗。
三药和四药方案不优于两药方案
三药和四药联合方案相对于EP方案通常导致增加毒性，而没有明显的有效率增高。两个研究比较了EP方案加或不加紫杉醇（PET方案）,PET方案导致治疗相关死亡率增加，而没有任何总生存（OS）获益。一个3期研究比较了VP-16加卡铂（EC方案）和CAV方案，也证明了EC方案化疗患者有轻微的生存获益，而接受CAV方案化疗患者有更多的恶心和神经毒性.Pujol etal比较了EP与EP加上CTX和E-ADM方案(CEEP),CEEP方案有很小的生存获益(10.5VS9.3months),而代价是明显增加的毒性,包括高发生率的感染,中性粒细胞减少性发热,需要输血和治疗相关死亡.同样,Hoosier肿瘤协作组比较了EP加或不加IFO,也是以明显增加的毒性和应用不便为代价而生存获益甚少.
交替方案、剂量密度和高剂量方案并不改善预后
Goldie-Coldman数学模型指出:最佳的化疗包括早期同时使用所有的有效药物.但是毒性的重叠不允许这样做,于是,序贯方案是另一个最佳的选择.在广泛期SCLC中已经测试了这个模型。1987年,Evans等报告了报告了一个加拿大NCI组织的一个病例数为289个的Ⅲ期临床研究，比较CAV与CAV/EP交替化疗的疗效,显示中位生存期稍有提高，分别为8个月比9.6个月，并有统计学意义。然而随后的日本和东南肿瘤研究协作组的研究都没能成功的证明CAV/EP比6个周期的CAV或4个周期的EP方案有优势.而且,EP和CAV相比有更小的骨髓抑制、神经毒性和心脏毒性。通过干细胞救援支持下的大剂量化疗或C-GSF支持下的剂量密度疗法而增加给药剂量的方法同样未能改善预后。总之，这些研究确实的证明了化疗剂量增加会增加毒性，包括毒性死亡的发生。
非铂类的方案未能优于铂类为基础的方案
非铂类的方案与含铂方案相比导致相当或较差的生存，而不是较优的生存。尽管二期临床研究评价联合拓扑替康加紫杉醇以及CPT-11和VP-16联用都获得了超过1年的中位生存，但是一个包括19个比较含顺铂和不含顺铂化疗方案的随机临床试验的荟萃分析显示：接受含顺铂方案化疗有更好的获益。
四周期的化疗对绝大多数病人已经足够
在4－6个疗程化疗后的所进行的化疗都是不合理的，因为累积毒性和化疗耐药会出现。随机临床试验始终证明维持治疗与4个疗程的EP方案化疗相比改善疾病进展时间，但是同时增加了累积毒性，而且和EP方案相比不能改善总生存期。而且，在4个疗程的化疗后，即使在有效的病人，也是不推荐用另外一个不改善生存的化疗药物作为巩固治疗的。例如ECOG进行的临床试验治疗402例病人，先行EP方案化疗4程，然后将未进展的病人随机分入4程拓扑替康化疗组或观察组。结果显示两组病人无生存差异。
单药是二线治疗标准方案
单药目前是二线标准方案，因为在随机临床试验中单药化疗和BSC相比可以延长生存，和联合化疗相比效果相当。Von Pawel等报道在复发的化疗敏感SCLC患者静脉单药Topotecan化疗和CAV方案化疗疗效相当。另外，O’Brien等的一个Ⅲ期临床试验报道了在复发化疗耐药的SCLC患者口服Topotecan较BSC提高了生存时间。二线化疗中，化疗敏感的病人（定义为一线化疗完成后至少60－90天以后复发的患者），单药化疗有20－40％的有效率，然而那些化疗耐药复发的患者只有10％或更少的有效率。
为什么我们不能取得进一步进展
很明显，很多化疗药物，联合方案和策略在大多数的广泛期SCLC患者的治疗结果还是最初的结果，为什么我们不能取得进一步的进展？首先，SCLC患者几乎都是高龄的有很多并发症的终生吸烟者；另外，SCLC通常诊断时即为晚期，而且是很多复杂的基因突变导致的广泛生物学病变的结果；尽管它最初是对化疗敏感的，但是耐药通常是会出现并导致患者的死亡。到目前为止，没有有效的方法战胜耐药来提高生存；需要有克服对常规治疗耐药的策略来改善生存，比如用药物抑制DNA修复系统，从而导致肿瘤细胞损伤，或者需要新的治疗方法。非小细胞肺癌的治疗也有同样的障碍，将治疗小细胞肺癌的策略应用于非小细胞肺癌也产生了失望的结果。但是，其他肿瘤治疗所取得的进展，包括NSCLC靶向治疗取得的疗效，相信同样也会在SCLC治疗上取得。
对SCLC进行更新的研究的时刻已经到来，因为治疗的进步只能来自于临床新药试验。但是，在这些进展所取得前，最佳的治疗广泛期SCLC的方法就是限制毒性和减少治疗不便，同时维持治疗的生存获益。尽管治疗的进展依赖于肺癌的研究，但是继续努力减少烟草的使用会最有效的减少SCLC，这应该成为我们首要的优先的卫生项目。这些努力现在在美国已经开始得到回报，因为吸烟率持续下降和SCLC现在在美国肺癌发生中所占比率只有13％了。
（译自2006年ASCO年会教育专辑）

对小细胞肺癌可能有效的靶向治疗药物
Bruce E. Johnson, MD
概述：在过去的30年里，新的抗肿瘤药物对小细胞肺癌的疗效令人失望而且发展迟缓。研究对小细胞肺癌病人潜在有效的靶向治疗药物在过去的5年中大量的增加了。正在研究的靶向药物包括血管生成抑制剂、重组分子、反义Bcl-2抑制剂、sonic hedgehog信号传导通路抑制剂。研究得最为广泛的几种药物是血管生成抑制剂，包括贝伐单抗（bevacizumab）、小分子酪氨酸激酶抑制剂、沙利度胺。重组分子BB-10901正在进行Ⅱ期临床研究，治疗复发的小细胞肺癌病人。沙利度胺与化疗联用治疗广泛期的小细胞肺癌病人在评估中。其它方面包括研发sonic hedgehog信号通路抑制剂，已发现几个有药理作用的前导化合物，但还没在病人身上试验。研究者希望这些药物能为小细胞肺癌带来新的疗效。
在过去的30年里，局限期的小细胞肺癌病人通过化疗和胸部放疗预后得到了改善。但是98％的广泛期小细胞肺癌病人死于此病。这种高的死亡率促使我们研究改变化疗策略，加入第3或第4个药物联合化疗或干细胞支持下的超大剂量化疗。但是在广泛期的小细胞肺癌病人中这些方法都没有能延长患者的生存期。
靶向治疗在非小细胞肺癌病人的应用中已经取得成功。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼已经在全世界范围内批准用于已治疗过的非小细胞肺癌的患者。此外，贝伐单抗加紫杉醇和卡铂对照紫杉醇和卡铂一线治疗晚期肺腺癌病人显示出生存期的延长。引入有效靶向药物治疗小细胞肺癌已经落后于非小细胞肺癌。然而,正在研究的药物数目在增加,其中包括那些已经显示出对非小细胞肺癌和其他肿瘤有效的药物。研究者把这些靶向治疗药物分类如下: 血管生成抑制剂、重组分子、Bcl-2抑制剂，和sonic hedgehog信号传导通路抑制剂。本文介绍这些药物的作用机理、正在进行的临床研究以及对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的疗效。不包括已经检测过的且没有显著抗肿瘤活性的靶向药物。
血管生成抑制剂
在小细胞肺癌中正在试验中的血管生成抑制剂包括：抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体如贝伐单抗，血管内皮生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂及沙利度胺。VEGF是一种肝素结合糖蛋白，是正常血管生成和毛细血管再生所必需的，VEGF通过介导VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用而起调节功效。贝伐单抗是人源化的抗VEGF的单克隆抗体。有两个不同的单组Ⅱ期临床研究：贝伐单抗加上VP-16和DDP（Eastern Cooperative Oncology Group E3501）或加上CPT-11和DDP (Cancer and Leukemia Group B 30306)一线治疗广泛期的小细胞肺癌。这些临床研究的结果在国内或国际的会议上还没作演讲交流。贝伐单抗已经证实在晚期非小细胞肺癌病人中与化疗联合可以延长生存期。
有很多VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括索拉非尼（sorafenib），ZD2172,ZD6474。索拉非尼（BAY43-9006）是一个多靶激酶抑制剂，通过作用于Raf激酶、VEGFR-2、VEGF-3和血小板衍生的生长因子受体β(PDGFRβ)抑制肿瘤生长和血管生成。ZD2171抑制VEGFR-1、 VEGFR-2、VEGFR-3和c-kitPDGFRα和β。ZD6474抑制VEGFR-2和表皮生长因子受体（EGFR）。其中索拉非尼和ZD2171正在进行单药的Ⅱ期临床研究。索拉非尼（Southwest Oncology Group trial S0435）和ZD2171（California Cancer Consortium trial PHII-64）用于有可测量病灶的既往治疗过的小细胞肺癌。这些病人被随访观察有效率和生存期。ZD6474在加拿大国立癌症研究所进行试验用于维持治疗（CAN-NCIC-BR20）。用于初始化疗加或不加放疗的小细胞肺癌病人，取得PR或CR的病人随机进入Ⅱ期临床，服用ZD6474并随访TTP（time to progress）和生存期。在非小细胞肺癌的Ⅱ期随机临床研究中ZD6474显示出抗肿瘤的活性。多西紫杉醇加ZD6474对照多西紫杉醇加安慰剂治疗复发的非小细胞肺癌病人有更长的TTP。
沙利度胺有抗血管生成作用，当前正在小细胞肺癌病人中研究。沙利度胺能抑制血管生成且在已形成的新生血管系统中诱发凋亡。沙利度胺用于维持治疗的单药Ⅱ期临床研究正在试验中（(Case Western Reserve University trial 1502）。初始化疗并取得PR或CR的广泛期小细胞肺癌病人入选该临床研究。此外，沙利度胺与化疗联用的Ⅲ期随机临床研究正在试验中（London Lung Cancer Group study 12）。用VP-16和卡铂加或不加沙利度胺治疗广泛期的小细胞肺癌病人，随访观察有效率、TTP和生存期。
重组分子
N901是鼠源化的抗CD56抗原决定簇（NHK-1或神经细胞粘连分子）的单克隆抗体与阻断型蓖麻毒素共价偶联。在小细胞肺癌细胞表面发现有抗CD56抗原决定簇。有一个病人在N901治疗后获得临床疗效。但是鼠源化的单抗引起的免疫反应和蓖麻毒素使得N901的进一步发展受到限制。抗CD56的单克隆抗体现在已人源化，抗体与maytasinoid效应分子DM-1形成共价偶联物。Maytasinoid是微管解聚复合物。这个新药名为BB10901或huN901-DM1。复发的且在癌细胞表面检测到CD56的小细胞肺癌病人正在加入接受BB10901的治疗的Ⅱ期临床研究（British Biotech Pharmaceuticals trial BBIO-C10/IVB/001），以评价该药治疗的临床疗效。最初的10个病人有2例已经获得PR，该研究正在进行中。
BCL-2抑制剂
大多数的小细胞肺癌表达Bcl-2,它可能是导致化疗抗药性的原因。G3139 (oblimersen sodium)是一个硫代磷酸酯寡聚核苷酸，它与Bcl-2 mRNA有互补效应，可以下调Bcl-2。此药可增强标准化疗药物的抗肿瘤作用。该药物的Ⅰ期临床试验结果已发表，Ⅱ期临床的早期结果已在2005年ASCO会议上报告。病人按3：1的比例随机分组，大部分病人接受VP-16加卡铂加G3139的治疗，而小部分病人仅接受VP-16加卡铂的治疗。在ASCO会议上报告的有效率和生存期都不成熟。反义寡聚核苷酸有潜在的抗癌活性，提示Bcl-2是小细胞肺癌的一个合适的靶点。其他Bcl-2的小分子抑制剂也将进入临床试验。
Hedgehog信号传导通路抑制剂
在胚胎发育时期， sonic hedgehog信号传导通路为肺脏发育所必要。一些小细胞肺癌细胞株具有与呼吸道上皮细胞发育相似的重要的hedgehog信号传导通路，并使小细胞肺癌有神经内分泌分化倾向。这促进了对hedgehog信号传导通路抑制药物的研究，这些药物包括cyclopamine及其类似物KAADcyclopamine 。这些药物还没有进入临床试验，但期望明年或后年将进入临床试验。
（戴文清，吴海鹰译自2006年ASCO年会教育专辑）