“天然杀手”子宫颈癌已经走到穷途末路

yifei

曾经被人们称为“天然杀手”的子宫颈癌，似乎走到了尽头。来自默沙东公司、赛诺菲-安万特公司的Gardasil和葛兰素史克公司开发的Cervarix正在努力改变子宫颈癌患者的命运。虽然这两个药物各有千秋，但都给子宫颈癌患者带来了希望  



    这并非危言耸听——目前，全球每年因子宫颈癌而死亡的妇女达到了23.1万人。据子宫颈癌预防同盟（Alliance for Cervical Cancer Prevention）预计，即使进行有效的筛查，每年全球年轻女性中将新增46.6万例子宫颈癌患者，其中大多数子宫颈癌患者来自发展中国家。在这些国家中，子宫颈癌是妇女死亡的主要因素。  



    但自2006年6月默沙东的Gardasil首次在美国上市后，被人们称为“天然杀手”的子宫颈癌似乎已经到了穷途末路。到目前为止，Gardasil已经获得了80个国家的批准，并已经在近60个国家上市。而葛兰素史克的Cervarix似乎有点有点姗姗来迟，今年5月才在澳大利亚首次被获准上市，9月获得了欧盟的批准，3月向FDA提交了Cervarix的生物制品申请（BLA）。  



    赛诺菲-巴斯德公司主席兼CEO Wayne Pisano在2007年4月接受媒体采访时特别提到：“Gardasil对全球女性的健康发挥着十分重要的作用，其在欧洲表现尤为明显。因此，Gardasil为赛诺菲-巴斯德、默沙东公司的增长作出了不可磨灭的贡献。金融分析师们都纷纷看好这个数十亿美元的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗市场，特别是欧洲市场，将占到整个市场的大部分。Gardasil能获得这样巨大的成就，完全归功于其独一无二的特质。但目前需要解决的主要问题是如何获得政府适当的补偿，但是我们目前看到欧洲发生的一切让我们备受鼓舞。”  



    子宫颈癌外的市场  



    2007年1～6月，Gardasil的欧洲市场的销售额为8100万欧元，稍稍超出了预期。该产品由赛诺菲-巴斯德和默沙东联合成立的公司所销售。  



    摩根士丹利认为，Gardasil的最高销售额将超过20亿美元，有机会成为销售额最大的疫苗。Merrill Lynch则更加乐观，他认为，Gardasil的最高销售额将超过45亿美元。  



    与此同时，Cervarix也被许多分析师看作是葛兰素史克公司近期研发线中最具希望的品种，他们预计，Cervarix的销售额将超过25亿美元。  



    据摩根士丹利统计，由HPV引起的肿瘤占全球所有肿瘤发生率的10％，新的疫苗能显著降低这一发病率。从另一方面来看，Cervarix仅仅被定位成一种预防肿瘤的疫苗，而Gardasil还能用于预防生殖器疣，这为那些接种疫苗的男性带来了直接的好处，疫苗能预防生殖器疣是强制性要求男性使用的原因，毫无疑问，这将为Gardasil提供一个更为广阔的市场。  



    两者区别  



    Gardasil和Cervarix对HPV16、HPV18都有效。但两者的区别在于：Gardasil对HPV6、HPV11有特效，而HPV6和HPV11是引发生殖器疣、导致早期子宫颈损伤的元凶。



因此，Gardasil已经被批准用于9~26的女性和欧洲9~15岁的男孩，但Cervarix已经被批准用于10~45岁的男性。  

    而Cervarix使用了一种新的佐剂AS04，这种新的佐剂比常规使用的以铝为基质的佐剂起效更快、作用更强、作用时间更长。葛兰素史克希望通过多种途径来区分Cervarix和Gardasil，比如通过宣传Cervarix能保护人类免受更多的能引起子宫颈癌的病毒伤害，葛兰素史克正在努力游说FDA，使其获得用于中年女性的上市批准。  



    现属于阿斯利康公司旗下的MedImmune公司是Cervarix的共同研究者。为此，2005年，葛兰素史克与默沙东共同签署了一份交换使用专利权，这些专利与他们各自的HPV疫苗有关。据此协议，默沙东将向葛兰素史克支付前期金，根据Gardasil的销售额支付专利提成，但涉及的具体金额没有公布。  



    据美国微生物学会（AAM）2005年公布的一份报告显示，虽然目前还不知道HPV疫苗免疫效果的持续时间，但是已经知道，HPV抗体能在体内存在许多年。目前已经证实Gardasil和Cervarix的安全性和有效性，这两种疫苗能100％地预防子宫颈细胞发生变异，而这种变异是肿瘤产生的信号。  



    困难不少  



    目前对于子宫颈癌疫苗的使用还存在着争议。特别是子宫颈癌疫苗有可能获准用于1~13岁的女孩。一些批评家认为，接受子宫颈癌疫苗接种有可能鼓励她们在未成年之前发生性关系。  



    根据2005年美国微生物学会（AAM）发表的一份报告显示：“经济上的障碍包括了当前的药品价格计算方式，这种定价方式总是缺乏能让研发疫苗的公司在获得批文后的几年内获得充足的补偿。政府和其他购买者必须认识到，如果疫苗企业不能获得充足的回报，疫苗的研究和开发将会遇到严重的阻碍。”  



    赛诺菲-巴斯德和默沙东引用了来自法国的数据对上述观点进行证实。从近期来看，假设接种预防HPV6、HPV11、HPV16和HPV18的疫苗每年能减少法国政府7000万欧元的支出，那么接种后的6年里，能减少1800万欧元的支出，接种后的10年内能减少2900万欧元的支出。这样看来，疫苗不但为患者带来了希望，还产生了巨大的经济效益。而且接种预防HPV6和HPV11疫苗的成本，90%在第一年就会被抵消，一旦疫苗接种完成后，能预防早期的子宫颈癌和生殖器疣。但这一作用往往被低估。另外，还有一些成本没有被计算到与HPV有关的直接成本中去，如因子宫颈癌、外阴和阴道肿瘤导致不能行动所造成的直接损失；生育能力的丧失导致的间接损失等。  



    政府补偿  



    在欧洲，3个剂量的Gardasil价格为300~360欧元，比美国的360美元稍微贵一点。在澳大利亚全疗程的Cervarix价格为460澳元，折合355美元。  



    包括美国、加拿大、澳大利亚和许多欧盟国家在内，都已经推荐处于青春期前女孩接种HPV疫苗，这些女孩经常和处于青春期的女孩和青年妇女同时接种。目前，包括美国、澳大利亚、德国、法国、瑞典和意大利在内的许多国家都对接种疫苗给予补助，或采取国家接种的计划。



    仅从欧洲来看，子宫颈癌位居导致妇女死亡疾病的第2位，欧洲每年有33500名妇女被诊断患有子宫颈癌，其中，每年有15000人死亡，每天死亡的人数达到40人；在美国，每年有14000名妇女被诊断患有子宫颈癌，3900名妇女死亡。  



    现已证明，HPV是子宫颈癌的主要诱因。接种针对HPV16和HPV18的疫苗能减少75％的子宫颈癌发生率，和预防与HPV有关的初期癌、阴道、外阴肿瘤和口咽肿瘤一样有效。子宫颈癌由HPV16引起的占50%~60％，由HPV18引起的占15%~20％。  



    根据在美国医学会期刊（JAMA）上发表的一份报告显示，14~29岁的女性中HPV16和HPV18的感染率达到了20％。美国疾病控制中心（US Centresfor Disease Control& Prevention）今年2月表示，HPV在20~25岁的女性中感染率极高，达到了44.8％，14~19岁的青少年女孩中有四分之一感染了HPV。来自1921名女孩和14~49岁的女性中数据显示，26.8％的人受到了任何一种HPV的感染。这就意味着美国有2490万女性感染了HPV。每4个50~59岁的女性就有一个受到了感染，5个中有一个受到了感染。  



    男性对HPV也比较敏感，其中有些人会发展成生殖器疣。HPV和口咽癌之间的关联已被证实。今年6月，在美国癌症协会会议（American Society of Cancer meeting）上公布的数据显示，90％的口咽癌由HPV16引起的。故接种针对HPV16病毒的疫苗后，能有效抵御口咽癌。这一新发现正被制药企业力推，希望获得更多的疫苗新适应症的批准，这样能扩大疫苗的市场范围。  



    其他的公司正在跟随默沙东、赛诺菲-安万特和葛兰素史克进入子宫颈癌疫苗领域。例如Transgene公司正在开展TG 4001的Ⅱ期临床试验，该产品是Transgene在今年3月从罗氏公司获得许可的。2006年10月在里昂举行的全球疫苗会议上，Transgene的R&D主管Jean-Yves Bonnefoy表示，目前TG4001的安全性和有效性已经获得证实。TG 4001与Cervarix、Gardasil的区别在于，该疫苗对已经感染的人有效，而无论Cervarix还是Gardasil都没有这样的效果。  



    发展中国家更严重  



    英国伦敦皇家马士登医院(RoyalMarsden Hospital)和英国癌症研究协会（Institute of Cancer Research）的临床肿瘤学家Kevin Harrington在2005年10月向《卫报》（the Guardian）表示，疫苗有可能降低发展中国家子宫颈癌的高发病率。他认为，子宫颈癌在东南亚和印度的情况比较严重，“但是由于疫苗的价格比较高，很多妇女承担不起费用。”  



    2006年8月在HPV Today上发表的一份报告给出了答案。该报告是在以巴西为研究对象的基础上完成的。报告中指出：“对中低收入的国家来说，包括3个剂量的疫苗、损耗、注射等在内，每个妇女的接种费用控制在25美元以内是最好的。



但是当接种费用增长至50美元，相对于单独的筛查来说，性价比也还是可以接受的。”  

    摩根士丹利也表示，由于发展中国家缺乏巴氏涂片的检验和HIV检查，导致巴西妇女的子宫颈癌的情况比预想的严重。2007年7月，默沙东公司向WHO提交了一份申请，请求WHO批准Gardasil进行委托生产，以便让发展中国家的人能用得上疫苗。默沙东正在委托全球疫苗免疫联盟（GAVI）中合适的国家以较低的价格生产疫苗。  



    今后，长期使用的子宫颈癌项目和巴氏涂片等检查项目将会减少，新的HPV疫苗给人类带来了希望。但子宫颈癌最终能被人类控制重要手段还是以预防为主。