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刚刚出版的Cell报道了复旦大学医学院马兰教授的最新Cell文章，深入揭示了药物成瘾的分子神经学机制。以往马兰实验室和裴钢实验室已揭示δ阿片受体作为G蛋白偶联受体大家族的重要成员之一，可以诱导β-arrestin 1（抑制因子）蛋白从胞浆向细胞核内转位。
长期以来，人们一直认为β抑制因子仅仅是一个调节受体信号的细胞浆蛋白质，它的作用是抑制受体。复旦大学马兰教授领衔的课题组与中科院上海生命科学研究院裴钢院士领衔的课题组，经过长达4年的联合研究，最终发现β抑制因子能够直接进入细胞核，引起染色质重构并诱导药物靶基因的激活，从而对细胞功能产生长期的调节作用。
然而并不知道β-arrestin 1进入核以后如何发挥作用。此次研究发现，β-arrestin 1进入细胞核后，有选择性富集于一些具有特殊启动子的基因前，如P27, C-fos，从而增强组蛋白乙酰化转移酶P300，最终促进这些基因的转录。这一研究首次证明了，β-arrestin 1扮演了GPCR信号从胞浆到细胞核的浆-核信使（cytoplasm-nucleus messenger ），同时阐明了GPCR信号从胞膜--胞浆--胞核的信号传递的机制。
根据这项研究结果撰写的论文投到国际生命科学顶级学术刊物《细胞》杂志后，三位以严格著称的审稿专家认为这是“一项影响面很宽、将引起广泛关注和轰动的研究结果”。
这是一条通过β抑制因子直接传递信息到细胞核的新的受体信号传递通路。这条“秘道”的发现，标志着我国受体信号转导和分子药理学研究已经走向国际学术最前沿。一贯以严格著称的《细胞》杂志审稿专家认为，中国科学家的这一原创性研究是“一项影响面很宽、将引起广泛关注和轰动的研究成果”。
据介绍，G蛋白偶联受体是药物研发中最广泛应用的成功药靶，作用于G蛋白偶联受体的药物对疼痛、认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎和哮喘等各类疾病具有良好的治疗作用。目前临床上使用的约500种药物中，有30％以上以调节G蛋白偶联受体功能为靶标。
这一科研成果目前已申请了专利。这项具有我国自主知识产权的新发现为开发治疗各种复杂疾病的药物提供了新的策略和靶点，具有重要和广阔的应用前景。
同时，马兰教授这篇文章出版，标志着中国大陆科学家在2005年至少已有5篇Cell原创性文章，这一爆炸式地增长也表明中国的生命科学正在大步前进！
Figure 1. Activation of DOR Induces Translocation of βarr1 to the Nucleus
(A) Confocal visualization of HA-DOR and βarr1-GFP, βarr2-GFP or βarr1Q394L-GFP in HEK293 cells incubated without (Ctrl) or with 1 μM DPDPE (DP) for 5 min before fixation.
(B) Confocal real-time visualization of βarr1-GFP distribution in living HEK293 cells incubated with 1 μM DP. The pictures shown are representative of five independent experiments. The scale bars represent 20 μm. Values are expressed as the mean ± SD, p < 0.05, p < 0.01 versus the 0 min group.
(C and D) HEK293 cells (C) expressing exogenous HA-βarr1 and DOR and HeLa cells (D) expressing endogenous βarr1 and exogenous DOR were incubated with 1 μM DP for different intervals and βarr1 content in nuclear extracts was analyzed by Western blotting and infrared fluorescence imaging. The tubulin and Sp-1 were also detected to show, if any, crosscontamination in the cytosolic and nuclear fractions. The bands of βarr1 in nuclear fractions were quantified and normalized to Sp1, and the data shown are the means ± SD of three independent experiments, p < 0.05, p < 0.01 versus the 0 min group.
马兰 ，院士（2005年新增工程院院士），1958年生于辽宁省沈阳市。1982年毕业于沈阳药学院药学系，84年获中国医科大学免疫学硕士学位后在沈阳药学院制药系任教。1986年赴美进修，同年入美国North Carolina大学研究生院学习，1990年获生物化学博士学位。1991－1995年先后在美国North Carolina大学和Bayer公司美国制药研究中心从事科学研究工作。1995年回国到上海医科大学（现复旦大学医学院）任教、被聘为教授，1996年批准为博士生导师，1999年起任医学神经生物学国家重点实验室副主任。目前主持国家和部委多项科研项目，主要从事阿片受体介导的神经信号转导的调控机制和阿片类药物耐受成瘾的分子神经生物学机制的研究。一九九七年以来在国外重要学术刊物上发表研究论文28篇，并有1条新基因序列被国际基因数据库收录。论文已被引用一百余次。所主持的“ORL1受体及阿片受体的信号转导研究”项目一九九八年获国家教委“科学技术进步一等奖”,同年获“国家杰出青年科学基金”并入选教育部“跨世纪优秀人才培养计划”，一九九九年获得香港求是科技基金会“杰出青年学者奖”，二OOO年获“宝钢优秀教师奖”、上海市“巾帼创新奖”和国务院颁发的政府特殊津贴。
Jiuhong Kang, Yufeng Shi, Bin Xiang, Bin Qu, Wenjuan Su, Min Zhu, Min Zhang, Guobin Bao, Feifei Wang, Xiaoqing Zhang, Rongxi Yang, Fengjuan Fan, Xiaoqing Chen, Gang Pei, and Lan Ma. A Nuclear Function of β-Arrestin1 in GPCR Signaling: Regulation of Histone Acetylation and Gene Transcription. Cell, Vol 123, 833-847 |
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发表于 2007-12-23 01:06:05