研究发现银屑病和系统性红斑狼疮的遗传因素

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12月3日新闻报道，12月2日《自然-遗传学》杂志网络版的两项独立研究阐明了银屑病和系统性红斑狼疮（SLE）中存在的遗传变异。一项研究证实银屑病与8号染色体上基因簇拷贝数增加有关。第二项报告将SLE易感性与肿瘤坏死因子（TNF）超家族基因的过分表达联系起来。

银屑病与拷贝数变异

银屑病是一种炎性皮肤病，发达国家约有2%的人感染该病，当免疫系统将健康皮肤细胞认做是外来物质并进行攻击时发病。首作者英国莱斯特大学的遗传系讲师Edward J. Hollox博士告诉Medscape Pathology，在8p23.1基因簇中有8种β-防卫素[DEFB]基因,虽然尚不知哪种或哪几种与该病有关，但DEFB4的可能性最大，因为它在银屑病患者中高度表达。

对荷兰银屑病患者（n = 179）及对照患者（n= 272）进行的初期研究发现，8 种DEFB基因的拷贝数增加与银屑病显著相关（P =0 .01）。DEFB基因产物是小分子的抗菌肽，而其拷贝数变化（CNV）可显著影响易感性及炎症反应。对德国银屑病患者(n = 305)及对照患者(n = 319)进行的独立重复研究证实了β-防卫素拷贝数增加与银屑病间的联系（P = 2.95 × 10-5）。

Hollox博士称很多DEFB基因的编码蛋白都有抗菌作用〔通过破坏细胞膜来直接破坏细菌（可能还有酵母）〕，8号染色体基因簇上的3种基因就有该作用。此报告指出β-防卫素有细胞因子样特性且在皮肤先天免疫系统中起主要作用。因此，拷贝数增加可能导致银屑病炎症反应。因为基因簇具有相似的DNA序列，所以通常具有相似的功能，其编码产物也有类似的蛋白序列。获得的所有证据表明整个基因簇的拷贝数都出现变化。而且像其他研究透彻的基因组拷贝数变异一样，β-防卫素拷贝数变化（CNV）也以孟德尔法则进行遗传。Hollox博士称尚未发现任何CNV非孟德尔遗传迹象。

很多基因位点都有拷贝数变异现象，且很多可能与疾病易感有关。巧的是，银屑病论文提到近期一项研究将SLE与补体蛋白C4基因拷贝数低联系起来。而当期《自然-遗传学》杂志报告SLE与TNFSF4基因多态性有关。

SLE与TNFSF4多态性

虽然银屑病与系统性红斑狼疮都与攻击健康细胞并导致发炎的异常免疫反应有关，但关于既患银屑病又患SLE的报道较少（如，从1950年到1975年，梅奥诊所报告仅有27例同时患银屑病和SLE,几乎一年才有1例）。目前的SLE研究调查了英国472个小家庭的单核苷酸多态性（SNPs）情况。研究者集中研究1号染色体上的TNFSF4基因（TNF超家族成员4）及TNFRSF4受体基因。

在TNFRSF4变异中，SNPs与单倍体都跟SLE无显著相关性。然而，TNFSF4上游区所含的一种单倍体与SLE易感增加有关。这与TNFSF4过度表达相关（总的P =0 .0020）。对明尼苏达州263组亲代感染SLE患者进行的重复研究证实了这种显著相关性（总的P =0 .0057）。

首作者英国伦敦帝国理工学院医学系汉姆史密斯医院分子遗传学及风湿病学科风湿病学教授Timothy J. Vyse博士在给Medscape Pathology的电子邮件中称，遗传学数据资料会提供免疫系统在SLE中所起作用的重要信息 。Vyse博士及其同事报告称，统计分析确定没有一个基因型变异与TNFSF4上游区的这种联系有关。相反上游区变异可能增加TNFSF4的表达，淋巴干细胞表面的TNFSF4通过TNFRSF4加强对CD4+ T细胞的刺激；而SLE的特点就是CD4+ T细胞活跃。

Vyse博士认为银屑病/CNV论文为银屑病研究提供了重要信息。但他对C4在SLE中所起作用持保留意见，他认为C4拷贝数低在SLE中的作用尚不确定，C4缺失会使与SLE有关的单倍体增加，但还没有人能明确证实这种基因效应是由C4所导致。不过Vyse博士并没有否定CNVs在SLE中的潜在作用，希望通过不同的研究来了解TNFSF4基因位点是否存在拷贝数变异。