中美科学家合作破解DNA骨架上第一种生理修饰之谜

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　　继上海交通大学微生物代谢教育部重点实验室邓子新院士领衔的一项成果《DNA大分子上一种新的硫修饰》入选“2005年度中国高校十大科技进展”以来, 2007年, 这个原创性新领域的后续研究再续辉煌。日前，与美国麻省理工学院合作, 成功解析DNA硫修饰精细化学结构为“R-构象的磷硫酰” 的研究成果 “细菌DNA大分子上的磷硫酰化” 发表在《Nature》系列之《Nature Chemical Biology》网络版上, 编辑部并将在“新闻与观点”专栏配发特写文章。这是迄今为止在天然DNA骨架上发现的第一种生理修饰。论文评审员说：此文报道了由细菌DNA降解所衍生出来的一项振奋人心的、令人意外的发现，具有最高级别的科学价值。昨日，美国化学会在 “Chemical & Engineering News” 发表了专评文章(http://pubs.acs.org/cen/news/85/i43/8543notw6.html), 专业点评了这项发现的部分精髓, 并配发了题为“硫元素的意外”的化学结构详图。

　　这是该实验室继今年4月在《Nucleic Acids Research》、5月在《Biochemistry》、7月再次在《Nucleic Acids Research》、8月在《Molecular Microbiology》系列报道DNA硫修饰研究相关的酶学功能、修饰位点、生物类别和分布规律后，连续报道DNA硫修饰研究的后续进展, 标志着我国在此前沿新兴的基础领域的研究己成体系, 并将继续引领国际学术界不断迈上新台阶。

　　DNA是生命的物质基础，由五种元素(C,H,O,N,P)所构成的四种核苷酸序列编码着自然界千变万化的遗传现象，贮存着生物界无穷无尽的遗传信息资源。对DNA大分子的研究，是生命学科最为引人注目的研究领域之一，在与DNA研究有关的重大成果中，DNA甲基化限制修饰作为DNA结构的第一个补充,十分引人注目。它在基因表达、基因沉默等方面的作用无疑对分子生物学的发展具有里程碑的贡献。除甲基化修饰以外，至今在构成生命物质基础的DNA上尚未发现其它形式的重要修饰。 天然DNA骨架上磷硫酰化的发现无疑构成了对DNA结构又一新的补充，如同甲基化的修饰导致了一系列新的发现一样，DNA磷硫酰化的发现将产生分子生物学领域新的“信息”流，并打开一个新的学科领域。这个新领域刚刚打开，众多研究内容的延伸可能形成一系列新的跨越不同学科的研究生长点。比如透过DNA磷硫酰化修饰找到全新功能的核酸酶, 用细菌来合成磷硫酰化寡核苷酸用于生物化学和基因治疗等，都将具有重大的生物学或生物工程学意义。



附：美国化学会2007-10-17最新发表的“Chemical & Engineering News”特写文章全文如下(http://pubs.acs.org/cen/news/85/i43/8543notw6.html):

DNA骨架中换进了硫元素

————-常用的人造DNA修饰也存在于大自然中

　　有一种人造的DNA修饰物, 原本只是生物化学家和基因治疗专家们工具箱中的常见药, 现在发现细菌也可以天然合成 (见Nature Chem. Biol., DOI: 10.1038/nchembio.2007.39)。这种有别于天然DNA的修饰称为磷硫酰化, 它由一个硫原子替换了支撑碱基配对的磷酸基团上其中一个非桥接的氧原子。这是迄今在DNA骨架上发现的第一种生理修饰。

　　中国上海交通大学的微生物学家邓子新及博士研究生王连荣，麻省理工学院的生物化学家彼得·帝丹及博士后陈实揭开了这种修饰的神秘面纱。研究者们利用高压液相色谱和质谱技术确定了这种硫磷酰的化学结构。尽管不是第一次在核酸上发现天然硫元素，但以前的发现都是在RNA上，硫修饰也都位于RNA的碱基杂环上，这与发生于DNA的骨架上是截然不同的，帝丹说。

　　科技工作者们在实验室中合成带有磷硫酰键的DNA已有数十年了。因为这个功能团能赋予DNA对核酸酶的稳定性，使这类能切割DNA磷酸骨架的核酸酶钝化或失效，因而这种修饰了的DNA在生物化学研究和临床上一直沿用至今。“这项成果阐明了一个道理，即人能干的事，大自然可能早就干过了。”美国斯克里普斯研究院（Scripps Research Institute）的分子生物学和生物化学教授希梅尔如是说。

　　这篇最新的研究报道源于邓研究团队持续十几年来的工作。他们证实将硫掺入到DNA中的过程是由五个酶协同完成的。在很多细菌中都发现了这套酶，但还没有人在高等生物中寻找或找到过，帝丹说。

　　目前还不清楚这种新发现的骨架区形成的目的是什么。即便如此，“我们对这项发现的意义十分激动，”帝丹又说。这个研究团队预言磷硫酰化的DNA可能象DNA碱基上发生了甲基化那样保护着DNA以抵抗某些核酸酶的攻击。磷硫酰化的DNA当然还可能控制着基因的表达。“DNA上还会有其它类别的修饰吗? 又会是怎样的修饰? 这项发现不禁让人浮想联翩”，生产和销售核酸、核酸酶及许多生物大分子产品的New England Biolabs公司的首席科技官(注：1993年诺贝尔医学与生理学奖得主)里查德·罗伯特发表了这样的见解。