生殖系与表观遗传

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—人生殖表观遗传调控：配子发生过程中表观遗传重建模型&胚胎发育过程中的表观遗传缺陷

表观遗传甲基化的作用

•使重复序列甲基化—它们可以在基因组里进行转座，影响基因的稳定性和不正常表达。大量“垃圾”DNA （外源、内源逆转录病毒等）的永久沉默（进化过程中，来源于病毒转染的）。
•是多细胞生物进化的必要条件—不同组织，发育阶段需要不同的基因表达，其他基因可能由于表观修饰而沉默。

生殖系表观遗传的重建

•指植入前胚胎中PGCs经历去甲基化，之后再重新建立甲基化的过程。
•多数其他种系的细胞不经历表观遗传重建。
•生殖系细胞的表观遗传重建对植入前的胚胎中的生殖系细胞的全能性有重要作用—确保两种配子在印记分化之前获得平衡的表观遗传状态。
•同时允许清除父母在配子形成过程中发生的表观突变。

受精后配子的表观遗传重建

•在小鼠胚胎植入前和植入后早期,父源基因组在新的受精卵中迅速去甲基化；母源基因组在最初的分裂球中逐渐地去甲基化。
•小鼠到16细胞期双亲来源的基因组达到均等的甲基化水平。随后重新组合的胚胎基因组在细胞团大部分中开始重新甲基化。
•以上类似现象在人、大鼠、牛、猪中报道过，但在羊和兔子中不存在。说明该现象在哺乳动物中不普遍。


基因组印记的表观重建

•被印记的DNA中有一部分是有功能的基因，它们在生殖系中的表观重建对胚胎随后的发育非常重要（发育阶段、组织特异）。使得在不同性别中源于父方或母方的印记等位基因的表达是不同的。
•印记基因的表达是单等位基因表达，这不同于其他基因（表达与否与两个等位基因都有关）
•印记基因的等位基因甲基化与甲基转移酶的活性有关。
•在不同性别的生殖系中有不同的染色体调控因子（DMRs）和表观调控因子（如性别特异的Dnmt1），尽管PGCs中的甲基化印记被清除，这些调控因子仍有活性，以对DNA 甲基化进行调控。


印记的遗传

•指：使得雌性产生的卵子具有母性印记特点；雄性产生的精子既有父性印记的特点。
•在PGCs进入生殖脊一天内印记开始清除，之后在卵子发生过程和精子发生过程中印记重新建立。
•母性印记和父性印记发生的时间不同：母性甲基化印记是在DNA不复制时，随着卵母的生长过程进行；父性甲基化印记的进行是贯穿于精原干细胞有丝分裂和精母细胞减数分裂过程中持续进行的。

母性特异印记的调控机制

•在卵子发育过程中，CTCF （CCCTC-binding factor）保护母性DMR区域不被甲基化，从而使母性特异基因得以表达。
•CTCF通过锌指结构结合于印记基因特异位点，调控基因组染色体区域性活化/失活，防止印记区过于甲基化，同时防止临近的基因沉默。

父性特异印记的调控机制

•在印记控制区（ICRs）有两种因子控制父性特异DNA甲基化：防止ICRs区甲基化的因子（BORIS，Brother of the Regulator of Imprinted Sites），和促使其甲基化的因子（CTCF）。
•在雄性生殖细胞发育时，BORIS与CTCF相互特异地表达，清除甲基化印记时BORIS高表达，同时CTCF低表达；在圆形精子细胞期需要重新甲基化时，BORIS沉默而CTCF表达上调，从而其始甲基化的重建。二者作用均通过锌指结构。


特异的染色体修饰也对父性印记的建立有重要作用：
1、Dnmt3L和3a作为协同抑制蛋白，重新激活组蛋白乙酰基转移酶。
2、体细胞中，甲基化的DNA激活甲基胞嘧啶结合蛋白（如MeCP2），进而激活组蛋白乙酰基转移酶和Dnmt3L、3a，同时使H3组蛋白Lys-9甲基化。
3、Lsh（Lymphoid-specific helicase ）蛋白，可以同时调节体细胞基因组中DNA甲基化和H3甲基化（包括重复序列）
4、全能/多能细胞特异表达的转录因子Oct4的增强子/启动子区域甲基化状态可以调节染色体结构（特别是组蛋白乙酰化）
5、体细胞中印记区域的甲基化状态可以调节依赖甲基化等位基因的染色体状态：如果该等位基因甲基化，则该ICR H3 Lys-9甲基化，H3、H4组蛋白低乙酰化；反之，染色体高乙酰化，H3 Lys-4甲基化。

甲基转移酶对印记基因的影响

•在发育过程中，DNA甲基化的建立和保持是由三种DNA胞嘧啶甲基转移酶起作用：Dnmt1、Dnmt3a、Dnmt3b。
•Dnmt1对组织特异的甲基化形式的遗传稳定性有着重要作用。
•Dnmt3a和3b对胚胎干细胞和植入前胚胎早期的甲基化有重要作用，预示在生殖干细胞中的重新甲基化过程中也起作用。
•Dnmt3L结构与3a和3b相似，不具有酶的功能但可协助3a和3b在印记基因甲基化过程中起作用。也可通过其前体在精原干细胞中对分散重复片段的甲基化起作用。Dnmt3L的失活可导致精原细胞中的反转座子进行转录，从而导致精子发生过程失败，精子滞留。

表观遗传重建如果发生错误

•分为基因组范围发生错误和特异位点发生错误。
•生殖系中如果发生表观遗传错误，可导致后代一些疾病的发生和发育异常。
•可导致抑癌基因的失活和癌基因的活化。
•人类辅助生殖技术（ART），如：体外卵子的促熟、卵巢刺激、低活力精子的受精应用等，都可导致印记发生错误。
•ICSI，缺少了对异常精子的自然选择可能导致胚胎细胞分化异常。另外，用睾丸内精子进行ICSI，此时的配子是否已完成遗传印记的建立？
•表观遗传改变与营养有关：母鼠在怀孕期间服用高甲基化饮食，可导致幼鼠的某些重复序列或者基因的启动子区高甲基化。