乳腺癌内分泌治疗的基本共识

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乳腺癌内分泌治疗的基本共识
  内分泌治疗是乳腺癌全身治疗的主要手段之一。20世纪70年代，三苯氧胺的问世成为乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑；90年代，第3代芳香化酶抑制剂的问世则使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新时代。2005年1月2日，我国北方部分从事乳腺癌临床工作的专家，根据国内外学术研究进展，结合自身临床实践经验，参考乳腺癌治疗的国际指南，就内分泌治疗在乳腺癌的复发转移、术前新辅助治疗和术后辅助治疗中的作用和地位进行了讨论，并达成基本共识，由执笔者整理成文。
  一、复发转移乳腺癌的内分泌治疗
  复发转移晚期乳腺癌的治疗目的应该是改善患者的生活质量，延长患者的生存期。复发转移乳腺癌是否选择内分泌治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢。原则上，对疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗，而进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗。
  1．进展缓慢复发转移乳腺癌的特点：(1)原发和(或)复发转移灶肿瘤组织雌激素受体(ER)阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性；(2)术后无病生存期较长，如术后2年以后出现复发转移；(3)仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移，如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大、不危及生命的其他内脏转移。
  2．激素反应性乳腺癌的概念：激素反应性乳腺癌是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度提出来的，以界定哪些患者适合内分泌治疗。满足下列条件中的1条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益：(1)原发灶和(或)复发转移灶ER和(或)PR阳性；(2)老年患者；(3)术后无病间期较长；(4)既往内分泌治疗曾获益。
  3．复发转移乳腺癌内分泌治疗的基本原则：(1)尽量避免不必要的强烈化疗，以便在控制疾病进展的同时，保证患者的生存质量。(2)激素受体阳性、进展缓慢的复发转移乳腺癌，绝经后患者可以首选内分泌治疗，绝经前患者可以考虑药物性卵巢去势联合内分泌药物治疗。(3)首选化疗的激素受体阳性患者，在化疗无效、肿瘤未控的治疗间隙，或患者因任何原因不能耐受继续化疗时，应及时给予内分泌治疗。(4)在治疗阶段，严格疗效评价标准，本着“效不更方，无效必改”的原则，在每次治疗失败后，都提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用，疾病发展相对缓慢阶段可以序贯应用不同类型的内分泌治疗药物。(5)治疗后，晚期患者疾病长期保持稳定应视为临床获益，因为持续稳定6个月以上的患者，生存期与完全缓解(CR)、部分缓解(PR)患者相同。基于内分泌治疗更适合长期用药的特点，应该尽量延长治疗用药时间，尽可能用到疾病进展，以延长患者的生存期。
  4．药物选择：对于绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗药物首选第3代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代芳香化酶抑制剂明显优于三苯氧胺，在三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中，第3代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。绝经前复发转移乳腺癌患者应首选化疗，适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合应用芳香化酶抑制剂。
  一般认为，绝经的判定需要符合下列条件之一：(1)年龄≥60岁；(2)年龄在45-60岁之间，自然停经1年以上；(3)双侧卵巢切除术后；(4)双侧卵巢放疗去势后。以下情况需要根据血雌激素(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)的水平，判断患者是否达到了绝经后水平：(1)年龄在45～60岁之间，自然停经不足1年；(2)45岁以下，因化疗等其他原因停经；(3)曾接受单纯子宫切除术而保留卵巢。但应注意，有时患者的血激素水平会因化疗发生暂时的改变，所以判定这部分患者是否绝经应慎重，需要动态检测激素水平。
  复发转移乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗失败后，可以考虑化疗。适合继续采用内分泌治疗时，可以选择孕激素或选择性ER调节剂氟维司群。鉴于目前第3代芳香化酶抑制(失活)剂之间不存在交叉耐药的证据不足，当某一芳香化酶抑制剂治疗失败后，选择另一个第3代芳香化酶抑制剂时应慎重。
  除对绝经前患者，目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联合应用，因为尚无临床试验的证据表明联合用药比单药治疗效果更好。
  内分泌治疗药物和化疗药物合用是否提高疗效尚无定论。尽管有三苯氧胺联合化疗可能逆转化疗耐药的实验和小样本临床研究报告，以及孕激素联合化疗增加疗效、减轻化疗不良反应的临床报告，但目前并不主张内分泌药物和化疗药物联合应用，尤其是第3代芳香化酶抑制剂，还没有它们与化疗药物合用的成功经验。孕激素可以改善转移晚期乳腺癌患者的一般状况，与化疗药物合用可以增强患者对化疗的耐受性。
  二、术前新辅助内分泌治疗
  术前新辅助内分泌治疗，可以作为绝经后激素受体阳性患者术前治疗的另一选择，尤其是不适合化疗的老年患者，可经过新辅助内分泌治疗缩小肿瘤后，再考虑手术切除。术前内分泌治疗有效的患者，手术后可以采用同样的药物作为术后辅助内分泌治疗。临床研究结果表明，第3代芳香化酶抑制剂用于绝经后患者的新辅助治疗，疗效优于三苯氧胺。新辅助内分泌治疗的最佳治疗疗程，根据1—2个月治疗后的疗效确定，肿瘤缩小的患者可以在3—4个月治疗后考虑手术，也可以治疗4—6个月后再手术。
  目前，术前新辅助内分泌治疗在临床应用方面存在较大困难。原因在于，那些需要术前治疗的局部晚期患者，如果采用新辅助化疗，只需明确病理诊断就可以开始，而且一线联合化疗的有效率较高；而采用术前新辅助内分泌治疗，则需要等待肿瘤组织的激素受体检测结果，激素受体阴性的患者不适于选用内分泌治疗，而中国妇女激素受体阳性率仅为50％左右。随着人口老龄化加剧和医疗保险覆盖到更多的老年患者，以及医患双方对内分泌治疗认识的不断深入，术前新辅助内分泌治疗的临床应用会更加广泛。
  三、术后辅助内分泌治疗
  三苯氧胺是早期乳腺癌术后辅助内分泌治疗的基本药物。目前，关于三苯氧胺在乳腺癌术后辅助治疗中的应用有以下基本共识：(1)辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况，ER阳性者效果最好，部分ER阴性但PR阳性的患者也可以使用三苯氧胺；(2)三苯氧胺合适的服药时间为5年，再延长用药时间不能提高疗效；(3)三苯氧胺的疗效与患者的年龄关系不大，绝经前后均可使用；(4)服用三苯氧胺能显著降低ER阳性患者对侧乳腺癌的发生风险；(5)长期服用三苯氧胺将明显增加罹患子宫内膜癌的风险；(6)ER阳性患者化疗后加三苯氧胺，比单用化疗或单用三苯氧胺效果好，且化疗后序贯合用三苯氧胺的效果优于同时合用。
  三苯氧胺作为乳腺癌内分泌治疗的代表性药物，不良反应比化疗药物明显轻，多数患者和健康妇女均可耐受5年甚至更长时间的三苯氧胺连续治疗。常见的不良反应有乏力、颜面潮红、皮疹、阴道干燥、阴道出血，较少见的不良反应有纳差、恶心、腹泻、出汗、体重增加和静脉血栓。鉴于三苯氧胺已广泛用于临床，且有健康妇女作为预防用药，所以要警惕长期用药可能出现的少见但重要的不良反应，如眼毒性、增加血栓形成和子宫内膜癌风险。
对绝经后早期乳腺癌患者行术后辅助治疗，第3代芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺。绝经后患者不同阶段加用第3代芳香化酶抑制剂，疗效优于单用三苯氧胺5年。
对于绝经前乳腺癌患者，术后单纯辅助化疗疗效不够，再加上卵巢去势治疗效果可能会更好。在各种卵巢去势方法中，卵巢切除术的优点是彻底阻断卵巢来源的雌激素，缺点是手术创伤及不可逆性；放疗卵巢去势的缺点是所需时间较长，阻断卵巢功能可能不完全，也有可能造成毗邻器官的放射损伤；药物性卵巢去势，克服了手术和放疗去势的缺点，且安全有效，符合保证疗效和提高生活质量的现代乳腺癌治疗原则，更能为众多年轻患者所接受。药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂治疗绝经前晚期乳腺癌疗效明确。对激素受体阳性的绝经前早期乳腺癌患者行术后辅助治疗，药物性卵巢去势与CMF方案(环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶)化疗等效，而在标准化疗后再加卵巢去势是否提高疗效尚无结论。
  对绝经后激素受体阳性患者，术后辅助内分泌治疗可以选择：(1)术后5年阿那曲唑或来曲唑。(2)三苯氧胺2～3年后，再序贯使用2—3年依西美坦或阿那曲唑；三苯氧胺5年后，再加用来曲唑5年。(3)不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用三苯氧胺5年。
  对绝经前激素受体阳性的患者，可先给予三苯氧胺2—3年，届时再根据患者的月经状况以及是否有复发转移的高危因素，参照绝经后激素受体阳性患者的治疗原则，决定是继续三苯氧胺，还是改用芳香化酶抑制剂或药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。

参加讨论的专家：军事医学科学院附属医院(江泽飞、宋三泰)；中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所肿瘤医院(徐兵河、孙燕)；北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院(欧阳涛、任军、林本耀)；北京协和医院(孙强)；第四军医大学西京医院(王岭)；山东省肿瘤医院(王永胜)；天津大学肿瘤医院(王华庆、张瑾)；辽宁省肿瘤医院(张斌)；山西省肿瘤医院(梁小波)；北京大学人民医院(张嘉庆)