Cell：新的调节细胞一致性基因被发现

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Cell：新的调节细胞一致性基因被发现 与教科书所倡导的模式相反，胚胎干细胞中的大多数基因处于“关闭”状态，已特化的成体细胞仍旧是主调控蛋白的主要生产者，使胚胎干细胞容易进行一致性改变。生物学家很长一段时间以来一直认为，人类细胞的大多数基因都是由一个简单的开/关装置控制的，拨动此开关，细胞开始/停止特定蛋白的合成过程。最近研究结果显示，这种模型过于简单，我们基因“所做的准备”要比之前想象的充分的多。Whitehead研究所Richard

  生物谷：与教科书所倡导的模式相反，胚胎干细胞中的大多数基因处于“关闭”状态，已特化的成体细胞仍旧是主调控蛋白的主要生产者，使胚胎干细胞容易进行一致性改变。

  生物学家很长一段时间以来一直认为，人类细胞的大多数基因都是由一个简单的开/关装置控制的，拨动此开关，细胞开始/停止特定蛋白的合成过程。最近研究结果显示，这种模型过于简单，我们基因“所做的准备”要比之前想象的充分的多。Whitehead研究所Richard Young实验室研究人员发现，几乎每个人类细胞都有许多基因在开与关之间徘徊，这些基因转录蛋白表达所需的RNA模版，但这些模版永远不会发挥功能，它们所新携带的信号也永远不会形成蛋白。详细内容刊登于7月12日Cell杂志。

  奇怪的是大约1/3的人类基因，包括所有的调节细胞一致性的基因，都属于这类新发现的基因。成体细胞丢失负责其一致性变化的基因时会变得非常危险。

  人体的200多种细胞有一套相同的染色体，但由于每种细胞表达的基因不同，使其成为神经、表皮或者白细胞。科研人员很早以前便知道，细胞会将不需要表达的DNA紧密缠绕在组蛋白上，而使这些基因处于静止状态。Young等发现，许多无活性的基因开始时，DNA包装（DNA packaging）停留在松散状态，这与教科书所提倡的模型相反。

  Whitehead博士后研究员Matthew Guenther和Stuart Levine利用胚胎干细胞、肝细胞和白细胞，在人类基因组范围内筛选代表这些放松的DNA包装结构和转录启动（transcription initiation）的分界线的化学标记。他们希望能够在30－40%的基因中找到这种分界线（因为每个细胞中处于活性状态的基因有30－40％），结果发现，不论是在未特化的胚胎干细胞还是在已经特化的成体细胞中，处于表达状态的基因达到75％以上。

  进一步实验证实，大多数无活性的基因都经过转录“预演”过程。它们开始转录RNA，但没有彻底完成转录，它们依旧保持与组蛋白紧密缠绕的状态，抑制RNA转录机器沿DNA运动。

  这些基因如同赛前正在提档的赛车，位于起跑线上等待发令枪响。这些过度紧张的“汽车”包括所有负责指导细胞沿着特定发育路线的主调节者。这些基因的活化会引发细胞出现新的特征。这种易发生变形的弱点可能正是癌症、自身免疫性疾病、糖尿病等疾病中某些细胞出现新的、非正常状态的原因。

  最近，Whitehead研究所成员Rudolf Jaenisch通过引入四种关键基因，成功将小鼠的成体皮肤细胞转化为胚胎干细胞，这种成功的基础可能也是这个原因。如果信号合适，负责转录的无活性的发育调解者可能“爆发”。
  Young认为，这是发育调解者的一个新的调节模型，有助于进一步了解某种控制下的再编程细胞（reprogramming cells），这些细胞在再生医学中有重要应用价值。

原始出处:

Cell, Vol 130, 77-88, 13 July 2007
Article

A Chromatin Landmark and Transcription Initiation at Most Promoters in Human Cells
Matthew G. Guenther,1,3 Stuart S. Levine,1,3 Laurie A. Boyer,1 Rudolf Jaenisch,1 and Richard A. Young1,2,

1 Whitehead Institute for Biomedical Research, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA
2 Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA


Corresponding author
Richard A. Young
young@wi.mit.edu

We describe the results of a genome-wide analysis of human cells that suggests that most protein-coding genes, including most genes thought to be transcriptionally inactive, experience transcription initiation. We found that nucleosomes with H3K4me3 and H3K9,14Ac modifications, together with RNA polymerase II, occupy the promoters of most protein-coding genes in human embryonic stem cells. Only a subset of these genes produce detectable full-length transcripts and are occupied by nucleosomes with H3K36me3 modifications, a hallmark of elongation. The other genes experience transcription initiation but show no evidence of elongation, suggesting that they are predominantly regulated at postinitiation steps. Genes encoding most developmental regulators fall into this group. Our results also identify a class of genes that are excluded from experiencing transcription initiation, at which mechanisms that prevent initiation must predominate. These observations extend to differentiated cells, suggesting that transcription initiation at most genes is a general phenomenon in human cells.