细胞一致性研究的新颠覆性发现

Michel2kme

生物通2007年7月18日报道 与教科书所倡导的模式相反，胚胎干细胞中的大多数基因处于“关闭”状态，已特化的成体细胞仍旧是主调控蛋白的主要生产者，使胚胎干细胞容易进行一致性改变。

  生物学家很长一段时间以来一直认为，人类细胞的大多数基因都是由一个简单的开/关装置控制的，拨动此开关，细胞开始/停止特定蛋白的合成过程。最近研究结果显示，这种模型过于简单，我们基因“所做的准备”要比之前想象的充分的多。Whitehead研究所Richard Young实验室研究人员发现，几乎每个人类细胞都有许多基因在开与关之间徘徊，这些基因转录蛋白表达所需的RNA模版，但这些模版永远不会发挥功能，它们所新携带的信号也永远不会形成蛋白。详细内容刊登于7月12日《Cell》杂志。

  奇怪的是大约1/3的人类基因，包括所有的调节细胞一致性的基因，都属于这类新发现的基因。成体细胞丢失负责其一致性变化的基因时会变得非常危险。

  人体的200多种细胞有一套相同的染色体，但由于每种细胞表达的基因不同，使其成为神经、表皮或者白细胞。科研人员很早以前便知道，细胞会将不需要表达的DNA紧密缠绕在组蛋白上，而使这些基因处于静止状态。Young等发现，许多无活性的基因开始时，DNA包装（DNA packaging）停留在松散状态，这与教科书所提倡的模型相反。

  Whitehead博士后研究员Matthew Guenther和Stuart Levine利用胚胎干细胞、肝细胞和白细胞，在人类基因组范围内筛选代表这些放松的DNA包装结构和转录启动（transcription initiation）的分界线的化学标记。他们希望能够在30－40%的基因中找到这种分界线（因为每个细胞中处于活性状态的基因有30－40％），结果发现，不论是在未特化的胚胎干细胞还是在已经特化的成体细胞中，处于表达状态的基因达到75％以上。

  进一步实验证实，大多数无活性的基因都经过转录“预演”过程。它们开始转录RNA，但没有彻底完成转录，它们依旧保持与组蛋白紧密缠绕的状态，抑制RNA转录机器沿DNA运动。

  这些基因如同赛前正在提档的赛车，位于起跑线上等待发令枪响。这些过度紧张的“汽车”包括所有负责指导细胞沿着特定发育路线的主调节者。这些基因的活化会引发细胞出现新的特征。这种易发生变形的弱点可能正是癌症、自身免疫性疾病、糖尿病等疾病中某些细胞出现新的、非正常状态的原因。

  最近，Whitehead研究所成员Rudolf Jaenisch通过引入四种关键基因，成功将小鼠的成体皮肤细胞转化为胚胎干细胞，这种成功的基础可能也是这个原因。如果信号合适，负责转录的无活性的发育调解者可能“爆发”。

  Young认为，这是发育调解者的一个新的调节模型，有助于进一步了解某种控制下的再编程细胞（reprogramming cells），这些细胞在再生医学中有重要应用价值。