Science：泛素化过程参与DNA损伤与修复

irisln

Science：泛素化过程参与DNA损伤与修复 来自耶鲁大学医学院治疗性放射线学系，密歇根大学医学院内医系的研究人员发现受体相关蛋白80(Receptor-associatedprotein80，RAP80)参与了乳腺癌易感基因1（Breastcancersusceptibilitygene1，BRCA1）在DNA损伤应答中的作用，而RAP80具有一泛素作用结构域，从而研究人员认为DNA损伤应答中有泛素反应依赖性的信号途径的参与。这一突破性的研

  来自耶鲁大学医学院治疗性放射线学系，密西根大学医学院内医系的研究人员发现受体相关蛋白80(Receptor-associated protein80，RAP80)参与了乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）在DNA损伤应答中的作用，而RAP80具有一泛素作用结构域，从而研究人员认为DNA损伤应答中有泛素反应依赖性的信号途径的参与。这一突破性的研究成果公布在5月25日Science杂志上。  

  在2005年5月的Nature子刊中，陈等研究人员发现了BRCA11在DNA在基因中保持完整性中的新功能，目前这一研究亦是在这一基础上更加深入的发现。

  乳腺癌易感基因1（Breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1）是一种与家族性乳腺癌、家族性卵巢癌密切相关的抑癌基因，BRCA1突变能够使患乳腺癌的危险性比一般人增加8-10倍，在遗传性乳腺癌家族中，BRCA1突变更是高达40%—50%，在大部分的遗传学乳腺癌中可发现BRCA1突变。

  BRCA1具有许多与其他蛋白相互作用的位点，通过蛋白之间的相互作用来发挥其重要的生物学功能，包括细胞周期调控，DNA损伤修复，基因转录激活等等，其中对BRCA1在DNA损伤应答（DNA damage response）中功能的确定有助于探讨和阐明其肿瘤抑制功能和机理。

  在这篇文章中，研究人员发现受体相关蛋白80(Receptor-associated protein80，RAP80)是一种人类BRCA1作用蛋白，RAP80包含一个任意泛素作用结构域（ubiquitin-interacting motif domain），这可以帮助体外泛素结合绑定，以及体内RAP80的损伤诱导位点（damage-induced foci）的形成。

  而且RAP80能特异性的将BRCA1聚集在DNA损伤位点，与BRAC1一道在G2/M检控点处起作用。因此研究人员认为这些实验结果说明了DNA损伤应答中有泛素反应依赖性的信号途径的参与。


原始出处:

Science 25 May 2007:
Vol. 316. no. 5828, pp. 1202 - 1205
DOI: 10.1126/science.1139621

Ubiquitin-Binding Protein RAP80 Mediates BRCA1-Dependent DNA Damage Response
Hongtae Kim,1 Junjie Chen,1* Xiaochun Yu2*

Mutations in the breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) are associated with an increased risk of breast and ovarian cancers. BRCA1 participates in the cellular DNA damage response. We report the identification of receptor-associated protein 80 (RAP80) as a BRCA1-interacting protein in humans. RAP80 contains a tandem ubiquitin-interacting motif domain, which is required for its binding with ubiquitin in vitro and its damage-induced foci formation in vivo. Moreover, RAP80 specifically recruits BRCA1 to DNA damage sites and functions with BRCA1 in G2/M checkpoint control. Together, these results suggest the existence of a ubiquitination-dependent signaling pathway involved in the DNA damage response.

1 Department of Therapeutic Radiology, Yale University School of Medicine, Post Office Box 208040, New Haven, CT 06520, USA.
2 Division of Molecular Medicine and Genetics, Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School, 109 Zina Pitcher Place, 1520 Biomedical Science Research Building, Ann Arbor, MI 48109, USA.


* To whom correspondence should be addressed. E-mail: Junjie.chen@yale.edu (J.C.); xiayu@med.umich.edu (X.Y.)

            
附：

    BRCA1的新功能

    人类乳癌易感基因1(BRCA1)是乳癌，卵巢癌和前列腺癌的危险因素之一，而且表现出许多生物学功能。在7月出版的《自然――结构和分子生物学》期刊中，Junjie Chen和合作者描述了BRCA1的一种新功能。  

    BRCA1基因是肿瘤抑止基因家族中的一员。与其它肿瘤抑止基因一样，BRCA1能防止细胞过快或者失去控制地生长和分化。通过对受损的蛋白质进行修复，BRCA1蛋白质在保持DNA处于良好工作状态中发挥了重要的作用。然而，这种基因在未受损害蛋白质中的功能还不为人知。Chen和同事表明，当细胞在复制其的DNA时，BRCA1与一种酶在相互作用，这种酶是防止DNA纠缠在一起所必须的。这些研究指出了BRCA1在DNA在基因中保持完整性中的新功能。