一篇非常不错的好文章：基因组学研究前景展望[转帖]

云贵浪子

这篇文章，非常不错，值得生命科学者看看，可让我们了解国际基因组学发展的动态：
                                     基因组学研究前景展望
　　　　                          --基因组新纪元的宏伟蓝图
             Francis S. Collins, Eric D. Green, Alan E. Guttmacher, Mark S. Guyer
                                （美国国家人类基因组计划研究所）
                               -译自Nature，2003，422：835 - 847
在发现DNA双螺旋结构50周年之际，高质量的人类基因组全序列测序工作的完成具有划时代的意义，基因组的新纪元已经到来。
　　展望基因组学研究的未来，首先需要回顾我们经历过的不寻常的历程。图1所示的螺旋展示了遗传学和基因组学重要进展的里程碑，从孟德尔遗传法则的发现和其在20世纪初被重新发现[1]开始。DNA被确立是遗传的物质基础 [2]、DNA结构的确定[3]、遗传代码的阐明[4]、DNA重组技术的发展[5，6]、以及自动化程度日益提高的DNA测序技术的建立[7-10]，为1990年启动人类基因组计划（HGP）奠定了基础（可见www.nature.com/nature/DNA50）。得益于这一计划的最初设计者的远见，以及全力投入这一计划的大批天才科学家的创造性和决心，所有HGP目标的实现都比原定日期至少提前了两年，一次生物学研究的革命已经开始。
　　这个项目的新研究战略和实验技术源源不断地产生了日益庞大及复杂的基因组数据，这些数据已被载入公共数据库，并改变了对几乎所有生命过程的研究。从基因组研究角度出发的技术开发的发展和公共资源数据体系的大规模建立，为生物学和生物医学研究引入了重要的新方向。遗传学、比较基因组学、高通量生物化学和生物信息学的交织进展，为生物学家提供了一系列显著进步的研究工具，可以使生物体在健康和疾病中的功能在前所未有的分子细节上得到详尽的分析和理解。基因组序列这一指导生物发育和发挥功能的信息综合体，是当今生命科学革命的核心。简单来讲，基因组学已经成为生物医学研究的核心和不可分割的学科。
　　这个新领域的出现所带来的现实后果是非常明显的。鉴定人类孟德尔遗传疾病的致病基因，曾经是一个繁复的任务，需要一个庞大的研究团队多年的努力工作，还可能无法得到确定的结果；现在只需一个研究生几周的常规工作就能完成，只要有DNA样品和相应表型，连接因特网的公共基因组数据库，一个PCR仪和一台DNA测序仪即可。有了最新公布的小鼠基因组[11]的全序列草图，鉴定导致大量小鼠表型的基因突变就同样变得非常简单了。对人和小鼠的全基因序列的比较表明，哺乳动物基因组中承受进化选择压力的部分是以前预期的两倍多。
　　我们探索基因组功能的能力随着随后每一个基因组测序的完成而日益细化。基因芯片技术使许多实验室从以前的一个月内完成一、两个基因的表达研究，飞跃到现在一个下午可完成成千上万个基因的表达谱[12]。临床上基于基因的疾病早期诊断和药物不良反应鉴定不断涌现，基因组学在治疗领域的极大希望已经在商业领域引来了一个激动人心的扩展和开发阶段 [13]。人类基因组计划在研究这些科学成就的伦理、法律、社会问题上的投资也造就了一批卓越的伦理、法律、社会科学、临床研究、神学和公共政策学者，同时显著增强了公众对这一领域的关注，并针对类似于遗传歧视等滥用情况引入了初步的（虽然仍不完善）防范机制（见www.genome.gov/PolicyEthics）。
　　这些成果完成了1988年国家研究委员会（National Research Councils）上在\"人类基因组的构建和测序（Mapping and Sequencing the Human Genome）\"报告中的宏伟构想。今年人类基因组计划的成功完成提供了前瞻并绘制未来数年内基因组学研究蓝图的良机。
　　这篇展望描述了一个与1990、1993、1998年公布的早期计划所反映的完全不同的世界（参考文献15-17）。那些文章里针对1988年报告的目标，明确了基因组分析技术发展方向、基因组物理和遗传图谱构建、模式生物体全基因组序列测定、以及最终人类基因组序列测定的详细途径。现在，在成功地实现了这些目标后，我们提出了更为广阔、也更具雄心、适应于基因组学时代真正开始的展望。我们面临的挑战是利用人类基因组计划的巨大潜力去改善人类的健康状况并使人类更好地生存。
　　阐述这个新展望是一个探索造福人类健康崭新途径的机会。虽然基于基因组的分析方法正在快速渗透到生物医学研究领域，但建立从基因组学信息到人类健康改善的有效途径的挑战仍然十分巨大。当前应对这一挑战的努力主要集中在对特殊疾病的研究，例如美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）下的专门研究疾病的研究所和许多支持医学研究的其他国家或国际的政府和慈善组织的使命。国家人类基因组研究所（The National Human Genome Research Institute, NHGRI），从NIH的预算角度来看是NIH一个相对小的成员（不到2％），将和所有这些组织紧密合作，探索和支持这些生物医学研究能力。另外，NHGRI在这些院内、院外项目中将扮演更直接的作用，将基因组序列信息应用到人类健康的改善中。
　　NHGRI应对这一挑战拥有两大独特的优势。首先，它和一个在过去13年里为带来基因组学革命起直接作用的科学团体有着紧密的联系，他们对基因组学可能改变生物医学的研究非常熟悉。其次，NHGRI长期的使命是研究基因组学可能具有的最广泛意义，使从基因组科学新视角来探究人类健康和疾病各个方面的独特灵活性成为可能。通过使有活力和跨学科的基因组学研究团体更直接地参与与健康相关的研究、通过开拓NHGRI在人类生物学各领域的能力，本研究所寻求直接参与将人类基因组计划带来的希望用于改善人类健康的工作中。
　　要完全实现这一目标，NHGRI还必须继续大力支持其另一重大使命-将它的科研项目与对新遗传技术和信息的日益普及所带来的社会影响的研究结合起来。将人类基因组计划的成功转化为医学领域的进步加强了人类社会各方面确保最大效益和最低损害之积极努力的需求。

1. 基因组学研究的三个主题
　　此文所述的基因组研究展望来自上百位科学家和社会公众，举行了十几场讨论会和无数的与个人之间的探讨，历经近两年的热烈讨论。对基因组研究的展望分为三个主题-基因组学与生物学，基因组学与健康，基因组学与社会-和六个横切面。
　　这三个主题就像一个建筑的三个楼层，建立在人类基因组计划的坚实基础上（图2）。针对每个主题，我们都像David Hilbert在十九世纪末叶提出的数学提议一样[18]，列出了一系列的重大挑战。这些重大挑战是科学研究团体大胆的、雄心勃勃的研究目标。其中有的可以列出特定的时间表来解决，另一些还不能设定精确的时间。我们根据逻辑性来排列这些重大挑战，并不代表它们的优先序列。这些挑战涉及范围很广，有些可以由NHGRI单独实现，但其它的需要与其它组织进行良好的合作。下面，我们阐述NHGRI准备起领导性作用的领域。

[此贴子已经被作者于2004-1-14 23:09:22编辑过]

云贵浪子

基因组学研究的三大主题及相关的六个横切面
　　三个主题-基因组学与生物学，基因组学与健康，基因组学与社会
　　六个横切面：Box1-资源 Box4-培训
　　　　　　　　Box2-技术发展 Box5-伦理、法律和社会应用（ELSI）
　　　　　　　　Box3-计算生物学 Box6-教育
　　关于六个横切面的注解见文章最后部分

　　六个重要横切面与所有三个主题相关。它们是：资源、技术发展、计算生物学、培训、伦理、法律和社会应用（ELSI）以及教育。我们还须强调及早地、不受限制地调用基因组数据对于最大程度地谋取公众利益的重要性。最后，我们提出了一系列的"量子飞跃"，可以为基因组学研究及其在医疗方面的应用带来实质进展。某些想法看来似乎太大胆，但是无需突破物理规律来实现这些设想。这些飞跃可能具有深远的启迪作用，就象20世纪80年代中期关于人类基因组全序列的梦想，而这些梦想现在已经实现了大量值得庆贺的成就。

1．1 主题I. 基因组学与生物学：阐明基因组的结构和功能
　　现在广泛公布的人类以及一系列其他生物体的基因组序列为我们描绘出了最基础的生物学以及生物医学信息。这些仍然很难破译的密码包含了细胞的结构和功能的的全部遗传指令信息，而这一信息又是揭开生物系统复杂性所必需的。阐明基因组的结构以及确定大量编码元素的功能可以建立基因组学与生物学的联系，从而加速我们对所有生命科学领域的探索。
　　因此，我们需要新的概念和技术用来：
   

云贵浪子

基因组学研究中充分展示的和导致HGP成功的研究途径--首先关注技术的发展和可行性的研究，然后小规模尝试怎样将新的战略和技术大规模有效地应用，然后应用于全规模--将继续成为NHGRI的优先选择过程的核心内容。下面是引起高度兴趣的一些领域，没有先后顺序。

大规模产生基因组数据 NHGRI将继续支持基因组测序工作，主要是哺乳动物、脊椎动物、脊索和非脊索动物；其他基金会将支持微生物和植物的基因组测序工作。用现在的技术，NHGRI在未来的五年里可以支持45-60Gb（gigabases）的基因组DNA序列，或者等同于15-20个人类基因组序列。但是，随着测序费用的持续下降，测序的投入/产出率将改善，所以测序完成的实际数量将在很大程度上受到测序技术提高的影响。
　　决定下一个测哪个物种要取决于比较分析的结果，比较分析能够从物种在动植物种类发展史中的位置帮助阐释人类基因组序列以及提供其他深刻理解。最后，一个新的基因组序列完成的程度-（是完成，做出高级草图还是简单示例）-将取决于它的用途。当然，与HGP过程一样，NHGRI测序项目还将与其他测序项目紧密联系，以及考虑其他测序项目的计划和产出量。
　　第二个准备好大规模测序的数据系统就是人类单体型图（HapMap）。这一课题是NHGRI、许多其他NIH研究机构和四个国际合作伙伴的合作项目，计划在三年内完成。国际HapMap项目将显著影响NHGRI未来在遗传变异方面的研究方向。

试点规模努力 NHGRI已启动ENCODE计划来开发人类基因组的"部件系列表"。第一步是确定现有大规模鉴定编码序列、调控因子和其他功能成分的技术的应用和发展。如果ENCODE项目结果在小规模显示它功效和合理的成本，下面就可以考虑使用适当的技术应用于全人类基因组。
技术发展 许多对实现基于基因组学的生物医学研究前景的重要领域都需要先有新技术和方法的发展，然后才能进行试点规模和大规模研究。意识到技术革新是个昂贵和高风险的事业，NHGRI仍然下定决心支持和鼓励在很多重要领域的技术开发，包括下列方面：
　　DNA测序 DNA测序的成本还可以再降低，产出量还可以再提高，使快速、便宜的测序方法更广泛使用。大幅降低测序的成本可将生物医学研究带入十分不同的途径。
　　遗传变异 不断改进的基因型分型方法和更好的数学方法对于有效使用人类基因组变异结构的信息来鉴定遗传对人的疾病和其他复杂特征的影响十分必要。
　　基因组"部件系列表" 除了编码序列和调控因子，对基因组所有序列编码的功能成分的全面分析还需要新的计算和实验方法。
　　蛋白质组 NHGRI预期在短期内集中于发展适当的、可规模化的技术，用于对与人的健康、少见和复杂病相关的蛋白及其机理做全面分析。
　　代谢路径和调控网络 作为对基因组"部件系列表"发展和日见成效的的蛋白质组学分析方法的补充，NHGRI将鼓励新技术的发展用以形成对于遗传调节网络和蛋白质相互影响途经的综合观点。
　　基因对健康、疾病和药物反应的影响 NHGRI将优先支持创造和使用新的横向基因组学工具、技术和战略来进行医学相关表型的遗传基础的鉴定。研究少见和常见的疾病、药物反应的基因影响将牵涉到主要是其他NIH研究团体和其他基金会感兴趣的生物系统和疾病。相应的，NHGRI希望它在这一领域的研究会通常通过合作和协作来实施。NHGRI特别对建立鉴定疾病抗性和表现为"良好的健康状况"的基因变异的研究方法感兴趣。
　　分子探针，包括小分子和RNA干扰，用来研究基础生物学和疾病病理 探索将化学基因组扩展到研究所和公众领域的可能性，特别是建立一个或多个集中的设施的可能性，这将通过NHGRI与其他机构的合作来实现。

数据库 另一个生物学和生物医学研究团体中的公共资源就是数据库（Box3）。但是数据库的支持表现了一个潜在的重要问题。提供资金的机构反映了研究团体的利益，更希望将研究基金用于产生新的数据，而对数据文档保存和稳定访问不断增长的支持的持续需求却经常被忽略。科研机构和基金会都必须认识到，在研究基金中对有效数据库的创造和维护的投资与对生成新数据的投资同等重要。NHGRI一直是几个主要遗传学/基因组学数据库的主要支持者，包括小鼠基因组数据库（www.informatics.jax.org/mgihome/MGD/aboutMGD.shtml）、酵母基因组数据库(genome- www.stanford.edu/Saccharomyces)、果蝇基因组数据库(flybase.bio.indiana.edu)、线虫基因组数据库(www.wormbase.org)和人类孟德尔遗传在线(Online Mendelian Inheritance in Man) (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)。NHGRI还将继续领导探索整合、显示基因组信息数据的有效方法和提供基因组学信息数据访问的解决途径。

伦理、法律和社会研究 NHGRI的ELSI研究活动将集中在基础的、广泛相关的社会问题上。这些社会领域的研究人员和学者，以及研究的问题的范围都需要再扩大。ELSI研究团体必须包括那些会更大程度地受到遗传信息的应用与误用的影响的少数民族或其他群体。还需要开发新的机制来提高ELSI研究者和基因组学和临床研究人员的对话及协作；这种例子可能包括各学科间研究的回报，强化短期课程培训或小奖学金用于交叉训练，还可以建立ELSI优秀研究成果的中心来方便各学科间的持续协作。

纵向人口群体 这是一个有前途的、可被广泛应用的研究课题。对这一课题的研究需要大量的资金，虽然NHGRI可以在设计和管理方面起协助的角色，但仍需要有其他的资金来源的参与和支持才能确保这一研究的成功。

健康和疾病中的非遗传因素 确定遗传因素在人类健康和疾病的作用促进了对环境及其他非遗传因素的认识和定义。这是NHGRI通过发展新战略和建立合作伙伴来涉及的另一个领域。

运用基因组学信息改善卫生保健 促进多种学科间的合作，在改善保健方面为患者和保健人员提供有效地运用个人化的基因组学信息的最佳方式。NHGRI还将努力确保这项领域的研究受基因组学的社会应用的指导并且拓展基因组学的社会学知识。

改善所有人的健康状况 支持探索如何确保基因组学相关信息用以缩小全球卫生健康状况的差距对NHGRI是非常重要的。这将包括提供一个强有力的支持来增加在基因组学研究者中的少数民族代表。但是对全球卫生健康状况差异的全部解决方案只能是通过政府、医疗系统和社会尽心的持续不断的努力来实现。

政策发展 NHGRI将继续帮助推动公共政策在遗传/基因组科学方面的发展。要有效地推动政策发展，需要关注那些会与政策议程产生最大影响以及可以推动基因组科学的问题。NHGRI还将关注那些可以帮助公众从基因组学获益的问题，如遗传信息的隐私、遗传服务获取、消费者-供应商直销、遗传信息的专利和特许经营、对被试者的适当对待，以及遗传试验的标准、用途和质量。

数据的公布
　　HGP的一个重要经验是从大型测序计划的快速数据公布中所带来的好处，正如Bermuda原则所体现的（www.gene.uc l.ac.uk/hugo/bermuda.htm）。为了科研团体的利益，其他的大型数据生成计划（如全长cDNA和单核苷酸多态性）也步其后尘。对大型数据库尽早的、开放的、持续的访问和保证优秀的科学家被吸引来生产出更多的类似资源可使科学进步和公共收益最大程度地提高。为使这一体系持续发展，公共资源数据提供者的职责是使他们的成果能够迅速被科学家们无偿及无约束地使用，而资源使用者的责任是认识到致力于数据产生的科学家们的重要性，并给予尊重。
　　虽然这些原则在基因组DNA测序时已被实现，但是许多其他类型的公共资源计划还没有（如，生物结构或基因表达数据）。发展有效的系统来实现不受限制的迅速公布数据和提供对材料和研究工具的连续、普遍的通道应该是计划和发展新公共资源的不可缺的组成部分。科学家们还应该鼓励在单独发表成果前自愿公布这种数据，适当奖励和保障那些愿意与公众共享数据的科学家的利益。
量子飞跃（Quantum leaps）
　　技术革新可以增强研究和临床应用，直至改写全部生物医学方法，推测潜在的技术革新是一件非常有趣的事。聚合酶链式反应（PCR）、大片段插入克隆系统、低成本、高通量DNA测序等方法的出现就是这种跃进的例子。
　　在NHGRI计划讨论过程中，出现了其他类似?quot;技术飞跃"的想法，虽然听起来不切实际，但是如果一旦实现，将为生物医学研究和临床实践带来革命性的变化。
　　下列例子虽不详尽，但是可以激发创造性的梦想：
         

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此帖很不错，生命科学的同行不妨好好读一下！