肿瘤分子生物学研究的新热点――microRNA

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肿瘤分子生物学研究的新热点――microRNA

近年来，国际分子生物学顶尖级杂志CNS(Cell/Nature/Science)，连续把RNA的研究进展列为“十大科技突破之一”，其中最引人注目的当是microRNA。1993年，Ambros首先在Cell杂志上撰文发现了一段非编码的单链小分子RNA，具有调节发育时相的作用，这是对microRNA的首次报道。目前的研究表明，microRNA在基因转录后水平上，通过与靶mRNA (信使RNA)互补结合，对基因的表达起负调节作用或基因沉默。microRNA在物种间具有高度的保守性、时序性和组织特异性。microRNA在人类染色体上分布广泛，但其数目缺乏均一性。目前，公用microRNA数据库收录了321个人类microRNA序列，其中的234个已被实验证实。最近三年来，已有文献报道microRNA的异常表达与特定的肿瘤具有相关性，例如在慢性淋巴细胞性白血病(CLL)存在miR-15a和miR-16a的表达异常；弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)存在miR-155表达异常；在结直肠癌中存在miR-143和miR-145表达异常；肺癌存在let-7的表达异常。microRNA在肿瘤的发生发展过程中扮演着重要的角色，已经引起生命科学界的浓厚兴趣，目前在这一领域的研究方兴未艾，随着研究的深入，必将对肿瘤临床治疗与预后提供分子水平的参考依据。

* microRNA可能是肿瘤治疗的神奇子弹
　　microRNA是最近发现的一类约有18-24个核苷酸的非编码的小RNA分子，这些小RNA分子对目标mRNA起着负调作用。目前，公用miRNA数据库包含321个人类miRNA序列，其中的234个已被实验证实。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中研究发现，miR-15a和miR-16-1存在缺失或下调，miR-15a和miR-16-1的表达与CLL中Bcl2的表达相反，这两个microRNA在转录后的水平上对Bcl-2起负调节作用。在白血病细胞系中已经观察到，含有9 bp Bcl-2互补序列的miR-15a和miR-16-1，通过抑制Bcl-2蛋白表达，诱导肿瘤细胞凋亡。miR-15a和miR-16-1是Bcl-2天然的反义作用因子，可以用于治疗Bcl-2过表达的肿瘤。[Cimmino A，et al. miR-15 and miR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Sep 27; 102(39):13944-9.]

* 检测肺癌中microRNA分子表达情况有助于进行诊断和判断预后
　　检测肺癌中microRNA分子表达情况可以研究microRNA对肿瘤的影响。microRNA微阵列分析已经识别了一些有统计学意义的独特表型，这些表型能够从组织水平和分子信号水平把肺癌从良性病变中区分出来。microRNA的表达情况与包括I期肿瘤在内的肺腺癌的生存相关。单因素分析表明，hsa-mir-155高表达和hsa-let-7a-2低表达与预后不良有关；多因素分析表明，hsa-mir-155高表达是预后不良的因素。[Yanaihara N, et al. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell. 2006 Mar; 9(3):189-98.]

　　最近，在非小细胞肺癌药物基因组学的研究中取得了相当大的进展。这些进展包括：BRCA1 mRNA表达是有助于区别化疗敏感性的指标；ERCC1基因的单核苷酸多态影响含铂方案化疗患者的生存；表皮生长因子受体EGFR突变可以预测转移性肺腺癌患者的化疗疗效；雌激素和EGFR通路之间也存在交互作用(crosstalk)；microRNA抑制同源靶基因的表达，在不能手术的非小细胞肺癌中可预测肿瘤复发。理解这些发现的相关性，有助于制定化疗和靶向治疗方案，改善肿瘤临床实践，提高生存和成本－效益。在不远的将来，肺癌领域里所发现的这些分子生物学指标有可能在临床治疗中发挥重要作用。[Rosell R, et al. Treatment of non-small-cell lung cancer and pharmacogenomics: where we are and where we are going. Curr Opin Oncol. 2006 Mar; 18(2):135-143.]