神经退化疾病和细胞死亡核心问题的线索

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神经退化疾病和细胞死亡核心问题的线索


      蛋白质是机体中真正的功能执行者，其功能的正常和它们的正确折叠结构息息相关。对于神经退化疾病患者来说，大脑中常会发现错误折叠和受损的蛋白质。这些聚集成块的蛋白质会破坏大脑的神经元并造成疾病的发生。但是，对这种状况如何导致细胞死亡的解释却是各式各样、莫衷一是。这一点使科学家倍受困扰，也促使他们想知道是否阿尔茨海默症、帕金森症、Huntington症、Creutzfeldt-Jakob和家族性ALS（amyotrophic  lateral  sclerosis）是否是相互联系的疾病或者是互不相干的疾病。

      最近，美国西北大学提供了一种可能触及细胞死亡问题核心的线索，并有助于建立一种这类神经退化疾病的共同机制。该研究的结果公布在2006年2月9日的Science杂志的网络版上（稍后将刊登在印刷版的《科学》杂志上）。研究组证实聚谷氨酸（polyglutamine）对细胞的系统过分苛刻，以至于改变了细胞内的环境，从而导致其他亚稳定或部分折叠的蛋白质相互碰撞并丧失其本身的功能。加以时日，这种改变就能导致机体的死亡。

      这项研究的结果表明这些与疾病有关的有集结倾向的蛋白质可以通过干扰其他蛋白质的折叠而使受影响蛋白质不稳定。

      研究者发现蛋白质质量控制更不就不够强壮，而是非常脆弱、灵敏：细胞环境的轻微改变都会造成巨大的影响。聚谷氨酸蛋白质的一个单独的突变就会干扰细胞中各种不同类型的蛋白质的折叠和功能。进而，这些改变又干扰了大量的细胞过程——这也解释了为什么有那么多不同的机制与毒性和细胞死亡有关。

      研究人员推测这种错误折点的蛋白质的结构可能间接地造成其他蛋白质丧失功能。如果事情果真如此，那么这些发现将对所有的神经退化疾病具有重要意义。对于每种疾病来说，一个或很少数量的突变蛋白却定义成是该疾病的病因，并且有许多研究证明这些突变蛋白的错误折叠状态在结构上都是相关的。

      这项研究是在线虫中进行的。线虫在生物领域是一种很常见的模式生物，它身体中的生化环境与人类的内环境很相似，并且人们已经知晓了它的基因组完整序列。实验中，研究者随机挑选出和聚谷氨酸突变发生的相同的细胞器中的7个互不相干的蛋白质。这7种亚稳定蛋白质（对肌肉、神经或下皮细胞功能至关重要）都发生了一种温度敏感性突变，即蛋白质在正常稳定下很好，但当温度升高时就会发生突变。

      当研究者引入一种毒性的聚谷氨酸蛋白时，细胞的环境完全发生了改变。对选出的7种蛋白质中的任意一个来说，聚谷氨酸蛋白的存在导致它们在正常温度时发生了突变，并因此使这种亚稳蛋白质强化了聚谷氨酸蛋白的凝聚特性。

      这些结果为了解所有这些神经退化疾病提供了一种非常强大的工具。那么所有造成这类疾病的蛋白质如突变的SOD都导致了这种相同的后果吗？为了解答这个问题，这个研究组目前已经计划利用与其他神经退化疾病有关的突变蛋白质进行相同的实验。而这项研究也揭示出了可能隐藏在各种不同蛋白质折叠疾病之下的一个共同的机制。（杨遥）