新策略可望免除传统免疫治疗尴尬

chemytwei

一种由蛋白构成的治疗新思路，目前非常有希望进入临床实验阶段；由于它们的分子量小，对目标物具有多个低亲合性的固定位点和多重二硫化物键，因而很容易在生产上获得，获准进入临床实验也很容易，同时几乎不具有免疫原性。

   早在20年前，人们就萌发了利用抗体进行临床治疗的思路；具体是通过将抗体蛋白瞄准一个病变细胞，快速和特定性地对病变细胞产生破坏作用。在抗体工程师Willem Stemmer看来，这一思路并非是完全成功的，因为在抗体生产和稳定性方面存在着问题。Stemmer和他来自于Avidia生物技术公司的同事最近在《自然-生物技术》上发表文章，介绍了一种和传统抗体不同的新方法。传统抗体治疗方法通常是利用抗体蛋白的一个高亲合区域来捕获病变目标；新方法则是同时利用抗体蛋白的几个低亲合区域，使其产生更强的集合效果，以捕获病变目标。

   Stemmer研究小组的着手点是具有35个氨基酸重复伸展区的A区域，它主要存在于人体受体蛋白的胞外部分，可将同一目标固定于不同的抗原决定基。Stemmer在解释这一方法的巧妙之处时说：“利用集合性思路获取蛋白并对病变目标进行固定，是最有效的方法。蛋白的每一区域对病变目标都有一个小的亲合作用，但它们集合起来就会产生增强的效果来对病变目标进行固定。”研究小组从人体A区域指令系统开始，通过合成重组的方法获得了一个高度多样性的单体库，从而成功构建了噬菌体表面展示技术文库。他们接着筛选和目标蛋白有关的单体；一旦获得了候选物质，他们就增加另一种单体，来筛选针对目标物的二聚物新文库。经过多次反复之后，Stemmer获得了一种细胞因子白介素，它对目标蛋白具有很强的固定亲合作用。研究小组将这些分子命名为avimer，即高亲合性多聚体；结果发现，他们合成的抗白介素-6这一avimer分子具有高亲合力，通过白介素-6的激活作用抑制了白细胞的繁殖。

   Stemmer强调，avimer分子所具有的集合特性具有各种独特的治疗潜力，比如说在肿瘤治疗方面。“你能对一种疾病进行多种不同水平的治疗，”他说，“你拥有了不同功能的区域，比如有抑制那些与发生外渗有关的蛋白的区域，有诱发肿瘤细胞被杀死的区域。”虽然利用avimer来治愈癌症目前还不太现实，但将其应用于临床实践倒并非困难。Stemmer非常自信地表示，他们明年就开始把白介素-6这一avimer分子应用到临床实验中，以治疗自免疫性疾病。”

   某一分子应用于临床的一个要求就是要具有低免疫原性，avimer这类分子是满足这一要求的，一部分原因是由于它们的分子量很小，另一部分原因是它们包含有大量的二硫化物。对其它具有高二硫化物含量的蛋白的研究表明，这类蛋白具有很低的免疫排斥反应，主要原因是在含有抗原的细胞中二硫化物键的存在使得蛋白很难被胞内蛋白酶裂解。这一裂解作用的发生是细胞表面出现缩氨酸的前提条件，接着才能依次诱导免疫反应的发生。

   临床实验的另一个要求就是要具有加工成药物的能力。Stemmer提供的数据显示，细菌中具有高效的avimer分子合成活动，与合成传统抗体相比较而言，这一特征将使得生产成本大大降低。另外，多重二氧化硫键使得avimer在高温和压力条件下具有稳定性，这一特征有可能延长药物的有效期，简化运输和储藏过程。

   由于对目标物具有高亲合性、特定性和低免疫原性，avimer分子因而非常有希望出现于临床应用中