关于基因治疗，欢迎大家分类讨论。

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关于基因治疗的一些问题
1、理想载体的选择：一个理想需要有高效的转移率，能将外源基因定向导入靶细胞，能转导不分裂的细胞，能稳定整合到宿主染色体上，反转录病毒和腺相关病毒（AVV）可以整合到宿主基因组，其转导率几乎可达100％，并可获得持续的表达。反转录病毒载体作为基因转移研究中的基因转移系统有许多优点，是目前基因转移技术中最常用，也是成功率最高的。但是反转录病毒与其他病毒相比又是不稳定的，纯化和浓缩后的反转录病毒会明显丧失感染能力，这都限制了反转录病毒在活体内应用的进一步开展。至于腺病毒，在离体情况下，可获得高表达，也能维持一段时间，但它的作用机制还不是很清楚。而且它在体内的复制将引起安全性的考虑，另外，它的重复感染所引起的免疫反应也是必须考虑的问题。不过，腺病毒可以整合到不分裂的细胞中去，而这正是反转录病毒所不能做到的。腺相关病毒（AVV）的整合效率不及反转录病毒，但最近的研究表明，它可直接注射于患者体内，是携带基因产生表达产物治疗疾病。有人把携带有因子IX基因的腺相关病毒注射到一个患有B型血友病的病人肌肉中，产生了较好的效果。而对它的进一步研究也正在进行中。另外，单纯疱疹病毒在中枢神经系统疾病中特别有用，但其复杂的复制特性和很难获得重组病毒的原液，均限制了它的应用前途，看来，利用病毒并结合物理方法是构建理想载体的方向。
2、细胞的选择：由于病毒载体的各个特定序列往往与特异的细胞因子结合，因而靶细胞类型直接决定载体的表达效率及存在状态。不过，该过程的详细机制至今仍未阐明。骨髓细胞是最被重视和最常用的靶细胞，这是由于骨髓移植（BMT）有如下优点：①骨髓组织易于接受各种处理； ②多年来应用身体或异体BMT治疗血液病和恶性肿瘤已累积丰富的经验；③许多已知的遗传病都或多或少涉及到源自骨髓细胞；④源自骨髓的细胞（如：血细胞、组织巨噬细胞等）遍布全身，几乎存在于所有的器官和组织中，因而有可能应用经基因工程改造过的骨髓细胞来治疗一些并不直接与骨髓细胞有关的遗传病。但骨髓细胞作为基因治疗的靶细胞，也有一些缺点：①必须用基因工程改造骨髓\"干\"细胞，才能得到稳定的持久的治疗效果，但\"干\"细胞含量很少，仅占骨髓细胞的0.1％左右；②治疗基因在用核骨髓细胞中的表达时间太短，不超过几个月，对于人的基因治疗来说实在太短了；③只有部分“干”细胞具有活性，因而治疗基因是否有效取决于是否大部分活性“干”细胞含有该基因；④骨髓造血干细胞的分化可能导致基因的失活；⑤有的遗传性疾病与骨髓细胞完全无关。因此，现在基因治疗中靶细胞的选择倾向于\"从实际出发\"，即对于不同疾病的基因治疗选用不同类型的靶细胞。如以肝细胞为靶细胞治疗家族性高胆固醇血症，以中枢神经系统（CNS）细胞为靶细胞治疗Parkinson's病，以肌细胞为靶细胞治疗Duchenne肌营养不良症（DMD）等。
3、目的基因的高效表达：经过多年的发展，人们已经发现了多种基因表达载体及有效的基因转移途径。但高效的表达问题一直困扰着生物学家们。基因的高效表达是一个非常复杂的问题，它受DNA拷贝数、转录有效性、mRNA的加工转移和稳定性、翻译有效性及蛋白质加工、分泌及稳定性等方面因素的影响，而且不同基因高效表达的限速因素又不一致。因此提高目的基因表达的手段不仅限于表达载体调节成分的设计，人工改造基因使之协调于调节顺序及宿主细胞也是一个重要的趋势。
4、基因治疗的伦理学与社会问题：基因治疗中没有那一方面比生殖细胞基因治疗更引人注目，也更易得到非议。体细胞基因治疗的伦理、社会问题的争论已告一段落，而对生殖细胞基因治疗则刚刚开始。对体细胞基因治疗而言，即使靶细胞扩大到很多种，仍有一些种类细胞是难于实施基因治疗的。而生殖细胞的基因治疗则校正了个体的所有细胞，具有更大的有势。但对生殖细胞的操作有可能使后代产生缺陷，因为目前的技术还远远未能做到避免外源基因的插入引起的生殖细胞的基因突变。因此现在应首先在动物身上操作，等技术成熟一些才具有可行性。然而，即使没有医学技术上的问题，很多社会伦理问题也很难解决。如：到底哪些基因可用于转移呢？人类是否可以利用遗传工程随心所欲地改造自己呢？或者我们是否可以随意\"创造\"一个个体呢？诸如此类的问题是很难回答的。

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我国基因治疗前景分析

一、追溯基因治疗
   1943年美国学者艾弗瑞 (Avery)等人证明DNA是生命的遗传物质,开创了生命科学的新纪元,从此,生命科学的研究进入了一个崭新的领域,如今,基因治疗的发展又成为基因生物技术的重要里程碑。
   基因治疗是指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用,从而达到治疗疾病目的的生物医学高技术。
   近十年来,世界上已有近400个基因治疗方案开始用于临床,其中美国占了一大半。“人类基因组计划”的实施以及所取得的成果,不仅使人类认识了自身,而且成为基因诊断和基因治疗研究、开发及产业化的源头。
   2000年法国巴黎内克尔儿童医院利用基因治疗使数名有免疫缺陷的婴儿恢复了正常的免疫功能,取得了基因治疗开展近十年来最大的成功。目前每年用于基因治疗上的总投资约10亿美元左右,主要集中在美国,其次在欧洲。截止2001年9月,全世界已批准的基因治疗方案达到了596个,其中,癌症居基因治疗的首位,共376个方案,占总数的63.1％。预计2004年,世界上第一个用于治疗癌症的基因治疗产品将进入市常在巨大的医疗需求和治愈重大疾病潜力的驱动下,基因治疗产品的销售额将达36亿美元,估计每年增长约1倍, 2006年达到99亿美元,2010年基因治疗的市场将达到450亿美元左右。一些大的跨国制药公司瞄准了那些中、小型专门的基因治疗公司,纷纷与之形成战略合作,以便争夺未来的新产业领域和医药市场份额。

   二、基因治疗在中国
   1991年,我国科学家进行了世界上首例血友病B的基因治疗临床试验,目前已有4名血友病患者接受了基因治疗,治疗后体内IX因子浓度上升,出血症状减轻,取得了安全有效的治疗效果。随后,我国科学家利用胸腺激酶基因治疗恶性脑胶质瘤基因治疗方案获准进入1期临床试验,初步的观察表明,生存期超过1年以上者占55％,其中 1例已超过三年半,至今仍未见肿瘤复发。此外,采用血管内皮生长因子基因治疗外周梗塞性下肢血管病基因治疗方案也已获准进入临床试验。目前,我国已有6个基因治疗方案进入或即将进入临床试验。

   总的来看,我国基因治疗产业比美国落后了约4年,正处于成长阶段,绝大部分还处于实验室研究阶段,仅有大约5个项目通过审批进入特批临床试验或I、Ⅱ期临床试验。

   三、投资者关注基因项目
   2001年是投资者投资行为较为理性的一年,企业的盈利能力、研究成果能否产业化已成为投资者进行价值判断的主要因素,高科技概念已不再为投资者热捧。

   由于多数公司所研究的技术还处于基础研究及探索阶段,前景不明朗,蕴含着较大的风险,同时,也由于多数公司只有研发能力,而无营销、产业化能力,生物技术公司2001年亏损面高达80％。不少公司转而谋求多种方式的经营,但限于资金、技术、管理、企业规模等因素的影响,公司的发展举步为艰,甚至债务加重。

   生物技术前一轮投资的经验教训,促使上市公司着眼于从产业源头投资、从项目孵化培育。基因是生物技术的产业源头,对基因组功能的研究,是生物技术公司发展的制高点,生物芯片与基因功能的研究相辅相成,既是基因研究的手段,又是基因研究成果产业化的应用。因此,我们从 2001年销售收入角度比较了10家涉足基因诊断和基因治疗的上市公司(如表)。

   2001年十家涉足基因诊断和基因治疗的上市公司销售额情况表

   序号                          企业名    销售额(万元)

   1                 华北制药股份有限公司         381807

   2             上海申华控股股份有限公司         253516

   3         上海实业联合集团股份有限公司         154771

   4             上海复星实业股份有限公司         79830

   5         深圳海王生物制品股份有限公司         77063

   6         山东东阿阿胶集团股份有限公司         54681

   7      广东肇庆星湖生物科技股份有限公司         38891

   8             桂林集琦药业股份有限公司         18111

   9         北京天坛生物制品股份有限公司         17069

   10            广西北生药业股份有限公司         11863
   从表中,我们选取了华北制药股份有限公司、上海实业联合集团股份有限公司、上海复星实业股份有限公司三家位列前茅的企业。它们的主营业务收入增长率分别为70.11％、 49.27％、25.59％；净利润增长率分别为25.73％、4.61％、5.45％；每股收益分别为0.12元、0.33元、0.46元；净资产收益率分别为5.73％、 7.36％、10.72％。下面我们具体介绍这三家企业2001年的情况。

   华北制药：基因技术产业化的基地之一

   华北制药是国内基因制药企业的代表公司。公司目前已发现了6个与高血压相关的基因并注册于 Genebank。华北制药下属Genetech公司是我国基因工程产业化的龙头企业,公司斥资近3亿元建立了居于世界领先水平的基因工程产业基地,并与军事科学院、 北京大学、病毒基因工程国家重点实验室等数十家科研院所建立了合作关系。公司在药物筛选技术、人类基因组技术和微生物基因组研究方面在国内位居前列。2001年公司每股收益为0.12元,预计2002年每股收益为0.14元,从 2001年年报中可以看出,主营业务收入增长率提高较大,这一方面得益于行业内抗生素药品价格的回升,促进了主营业务的增长,另一方面公司在2001年初完成了内部管理结构的调整,使规模成本优势得到进一步挖掘。公司逐渐形成多元化发展的大医药格局。

   复星实业：基因诊断的龙头企业

   复星实业是最早进入基因产业领域的企业之一。公司具有人才方面的优势,拥有数名博士后及一批中青年专家和外聘的海内外专家,研究开发水平与国际保持同步,生产能力国内领先,目前有几十种基因诊断试剂取得新药证书,部分的基因诊断产品和医疗仪器已进入国际市场,在研的项目有r-IFN、 EPO、TNF、IL-11、基因芯片技术等；从2001年年报分析可以看出,主营业务收入增长率(2001年为25. 59％,2000年为30.98％), 净资产收益率(2001年为11.25％,2000年为14.69％)、速动比率(2001年为0. 61,2000年为1.06)等几项指标均有不同程度的下降,这可能与公司在 2001年度加强了研究开发领域的投资有关,但为了巩固和提高企业的行业地位和竞争力,此举显然是必要的。2001年公司每股收益为0.46元,预计2002年每股收益为0.49元,将会保持稳定状态。其利润的重要来源是投资收益,其中绝大多数源白生物医药产业中较好的品牌。

   上实联合：成功转型的生物医药企业

   上实联合原主业为纺织业,但目前已经成功转型到生物医药产业,并且生物医药产业已成为公司的重要利润来源。2001年度公司的主营业务收入增长率为49.27％,主营业务利润增长超过了50％,净利润增长率为4.61％。目前公司控股的几家医药公司都具有较强的市场竞争力,同时公司还拥有多项在国内领先的技术,因此今后几年凭借生物医药的高速发展,利润有望继续保持增长。此外,参股的联华超市回报也相当稳定,其保持了国内最大销售规模的地位。总的来看,公司发展已步入良性轨道。

   但从主要的财务指标的增长情况来看,与2000年相比,主营业务收入增长率(2001年为49.27％, 2000年为69.57％)略有下降,速动比率(2001年为1.36,2000年为 1.34)基本平稳,偿债能力处于同行业中游,偿还到期债务的风险校指标下降明显的有每股收益(2001年为0.33元,2000年为0.48元)、净资产收益率(2001年为7.36％0,2000年为10.46％),值得警惕。从2001年年报中,我们可以分析出,上实联合的财务状况总体上保持2000年的水平,其中资产负债管理能力、现金能力、成长能力、盈利能力无明显改善,偿债能力的提高引人注目。

   从上述分析我们可以看出,由于生物技术行业的高风险、高投入特点使得生物技术类上市公司表现为,在技术开发的初期资金短缺,急需大量融资,且初期投资回报率低的特点。因此,我们对此提出建议：充分利用资本市场募集资金,鼓励企业从股票市场募集资金,发行企业债券,吸引外国资金和民间资本的投入,使企业茁壮成长起来；同时加快技术创新的步伐,从上述三家企业的发展过程我们也可以看出,与高校、科研机构联手,提倡科技开发与基础性研究相结合,使创新的技术、产品尽快实现产业化,转化为现实的生产力；对企业内部来说,加强企业管理,合理配置人力资源,建立有效的现代企业管理制度,是企业全面提高盈利能力、保持生存和发展的根本保障。