走近江泽飞与他的新锐团队：谁能治好乳腺癌

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谁能治好乳腺癌



　　“我们不能治好所有高血压和糖尿病患者，也不能治愈所有乳腺癌患者。但是，我们可以控制高血压和糖尿病对人体的危害，也同样可以设法控制癌症。治愈癌症，与解决癌症问题，可以是两件不同的事。”



　　主笔◎鲁伊



　　多年以后，如果有人试图编写一本人类与乳腺癌斗争的编年史，他或许会同意，将一个新纪元的元年，设定为2003年。



　　这一年的4月1日，《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，刊登了一篇名为《乳腺癌致瘤细胞的预筛》(Prospective Identification of Tumorigenic Breast Cancer Cells)的论文。



　　在一个“革命性突破”日益成为实验室新发现代名词的时代，这篇文章的登场显得十分低调。尽管与《科学》、《自然》同属综合性的同行评议学术期刊，PNAS在学术界的地位，总有些不上不下的尴尬。论文的5位作者，来自美国密歇根大学医学院和霍华德休斯医学研究所，当时并不能算这个领域中最有名的研究者。而第一作者和实验的主要设计完成者穆罕默德·艾·哈吉(Muhammad Al-Hajj)，更不过是实验室里一个普通的博士研究生。文章题目的含混不清不说，就连开篇的第一句话，也透着陈词滥调的迂腐:“乳腺癌是美国女性最常见的恶性肿瘤，每年有4万多人因此死亡。”



　　然而，就是这样一篇按照常理推断很快便将埋没于故纸堆中的论文，却让罗伯特·温伯格(Robert Weinberg)做出一个决定:修改他编著的经典癌症学教科书——《癌症生物学》。



　　罗伯特·温伯格是谁?名字后面，大可列出一串头衔:第一个发现致癌基因(Ras)和抑癌基因(Rb)的科学家，第一个阐述调节基因在癌转移中的作用的研究者，麻省理工学院怀特海德研究院的创立人之一，美国国家科学奖和沃尔夫医学奖的得主……但是，MIT奈特科学新闻奖学金项目主任博伊斯·莱森博格(Boyce Rensberger)的一句玩笑或许最能贴切地说明情况:“在麻省理工学院，如果要评出最受欢迎的三个科学明星，第一是乔姆斯基，第二是伍迪·弗洛斯(Woodie Flowers，曾经主持过科学美国人“科学前沿”节目的机械工程学教授)，剩下的一个名额，就要看温伯格和兰德(Eric Lander，人类基因组项目负责人之一，温伯格的同事)那天谁的状态更好了。”



　　回忆起第一次读到PNAS上这篇论文时的情景，身为学术泰斗的温伯格并不掩饰自己的失态:“它就像一颗正好落在我头上的炸弹。短暂的晕眩后，突然豁然开朗。我认为，它绝对是过去10年中关于癌症的最重要的一篇论文。”炸弹爆炸的结果，是2006年6月出版的新版《癌症生物学》。它与旧版的一个重要差异，便是引入了癌症干细胞的概念，用以解释癌的产生原因。



　　为了理解这一变化的重大意义，我们有必要简短回溯一下，科学界对人类为什么会生癌的认识历程。



　　英文中，“肿瘤”(tumor)一词，来自拉丁语，意思为肿块。而另一个经常在专业文献中出现的专有名词“瘤”(neoplasm)，则源自希腊语中的“新生物”。在漫长的年代中，人们对肿瘤的形成原因产生过各种各样的猜测:病毒或细菌的感染，异体生物的侵入，道德败坏的印记……在东汉刘熙的《释名》中，我们还可以见到这样的解释:“瘤，瘤肿也，血液聚而生瘤肿也。”



　　直到19世纪，解剖学观察和临床研究的进展才让人们认识到，肿瘤并不是异体组织，而是由人体的正常细胞异常增殖而成。可是，好端端的细胞，为什么会突然失去控制，变成疯狂的癌细胞呢？



　　温伯格是最早应用基因技术的突破、对癌症产生的分子机制做出解释的科学家之一。他发现，在正常细胞的基因组中，存在一些特殊的DNA序列。当它们正常编码时，产生的蛋白质是对于促进细胞生长增殖非常重要的生长因子、信号传导蛋白和转录因子。当它们发生某些异常时，就会令细胞发生恶性转化。这些DNA序列，被命名为“原癌基因”(proto-oncogene)。Ras基因，是其中最重要的一个。



　　仅有原癌基因的存在，也不足以完成细胞的大规模癌变。温伯格进而发现另外一些调控细胞生长与增殖的基因的存在。不过，与原癌基因的作用机理相反，当它们正常编码时，可以限制细胞的生长，而当这些基因的两个等位基因都发生突变或丢失时，它们的功能就会丧失。位于13q14染色体上调节细胞周期、与视网膜母细胞瘤密切相关的Rb基因，和调节细胞周期及转录的p53基因，便是两个最著名的抑癌基因。



　　在原癌基因和抑癌基因的作用之外，端粒成为他和另外一些科学家关注的另一个重心。在细胞染色体的末端，有一段名为端粒(telomere)的DNA重复序列，随着细胞的每一次复制，它的长度都会相应缩短。普通的体细胞在复制大约50次后，缩短的端粒就会令染色体相互融合，导致细胞死亡。只有极为特殊的生殖细胞，因为具有端粒酶活性，可以不断恢复缩短的端粒，从而逃脱死亡的命运。但是，不知为何，许多恶性肿瘤细胞也拥有这种独特的端粒酶活性。借助它的力量，那些未能得到修复的受损DNA，一次又一次地复制下去，遂成无法控制的癌变组织的永生。



　　所有这一切，听上去，都像是一个原本善良的人因为追求长生不老而误入歧途的古老故事。然而，当你仔细倾听这个故事，慢慢地，或许会产生疑惑。种种细节，描述的都是这个人在路上的故事，可是一个重要的问题却没有得到解答:他为什么走上这条路？



　　传统而经典的解释，是癌症的基因突变说。病毒感染，紫外线照射，电离辐射，化学致癌物，这些环境因素启动并加速了DNA的损伤。要降低癌症的风险，我们首先要御敌于国门之外，然后，是关门打狗，除恶务尽。



　　可是，有没有更好的解释？



　　在我们聆听迈克尔·克拉克(Michael Clarke)率领的研究小组所讲述的那个与众不同的故事之前，或许应该先回答一下这个问题:如果把1万个癌细胞放在培养皿中，里面注入生理盐水。24个小时之后，显微镜下观察，发现几乎所有的癌细胞都已经死亡。是不是可以因此得出结论，生理盐水可以抗癌？



　　下一次，当你看到某种药物拥有抗癌功效的宣传时，不妨想想这个问题。



　　答案当然是否定的。“因为生长环境不对了。”肿瘤免疫学专家、解放军307医院血液内科副主任刘广贤说。可是，早在50年代，科学家们就发现，即便是自体注射，必须一次性向腿部注射106以上数目的肿瘤细胞，它们才会在新的部位开始生长。其后，在小鼠身上进行的白血病细胞移植试验显示，仅有1%到4%的移植癌细胞能够在新的宿主体内重新生长。



　　对于这种情况，一直以来的主流解释是，所有的肿瘤细胞都具有分化和生成新的肿瘤的能力，不过，单个细胞进入细胞周期增生分裂的概率却相当之低。



　　然而，在2003年发表于PNAS的这篇文章中，却提出了另外一种假设:也许，不同的肿瘤细胞所肩负的使命是不同的。也许，在肿瘤组织中，存在着极少一部分特殊的细胞，它们像组织干细胞一样，可以自我更新、能够大量增殖，还具有分化成不同表现型肿瘤细胞的能力。也许，这些数量极少的星星之火，是癌细胞实现转移扩散、经历化疗和放疗后仍能幸存、并最终蔓延成燎原之势的根本原因。



　　为了证实这个假设，研究人员从8名乳腺癌患者的体内分离出一种细胞表面CD44蛋白质表达、CD24蛋白质不表达或表达水平相当低的肿瘤细胞，然后将它们种在基因改造后的小鼠身上。结果，只需要100到200个这种细胞，12周后，就足以在小鼠体内长成直径超过1厘米的乳腺肿瘤。换成表面标记不同的其他肿瘤细胞，虽然种入的数目增加了上千倍甚至上万倍，却不见有新的肿瘤生成。



　　这一实验，有力证实了乳腺癌干细胞的存在，同时，它也让许多从前令临床医生困惑不解的问题找到了解答。比如，有证据显示，当被诊断出患有乳腺癌时，约有30%的患者骨髓内存在微小转移。然而，在5年之后，却仅有50%左右的患者表现出骨转移的临床证据。以往，科学家猜测，这或许是因为肿瘤细胞的休眠，但是，新的癌症干细胞模式却给出了另一种解答:转移到骨髓中的肿瘤细胞可能是具有分化增殖能力的癌症干细胞，也可能是不具备这一能力的普通肿瘤细胞。只有前者会导致预后不良的骨转移，而对后者，大可以置之不理，不必像以往的治疗常规那样，化疗放疗穷追猛打。



　　癌症干细胞和非干细胞的区分，也向传统的抗癌药物疗效验证体系提出了挑战。一直以来，研究者和药物开发者习惯以肿瘤的缩小作为化合物是否有效的依据。然而，不断有对照试验表明，一些可以令肿瘤显著缩小的药物，却并不能明显延长癌症患者的生存期和生存质量。如果引入癌症干细胞的理念，一切变得清晰明了:如果药物不能有效地杀死癌症干细胞，仅仅减少普通的肿瘤细胞是没有用的。癌症干细胞可以迅速增殖，导致肿瘤的复发。而且，不断选择的结果，还会令卷土重来的肿瘤细胞拥有强大的抗药性，让化疗药物失去效果。



　　“如果迈克尔·克拉克是对的，那么，我们也许不需要消灭每一个癌变细胞才能治好癌症。杀死5%的肿瘤细胞也许就够了。不过，问题是，怎么找到那正确的5%。”2003年，美国密歇根大学医学院的院刊在封面故事的起首这样颇为乐观地写道。



　　对乳腺癌干细胞的进一步研究显示，工作量还可以进一步减少:在乳腺癌肿瘤中，表达为CD44阳性、CD24阴性或微弱阳性的细胞，仅占0.4%到1%。



　　可是，我们真的能够杀死这不到1%的癌症干细胞吗？温伯格并没有在他的著作中给出任何建议。而在刘广贤看来，“这是非常非常困难的事”。



　　“从造血干细胞的特性上，我们就可以知道了。干细胞处于相对休止状态，几乎是天然耐药。在进行造血干细胞移植的过程中，我们要给予接近致死量的放射性照射，这种放射量可以将骨髓全部杀死，但是干细胞依然可以完好无恙。”刘广贤由此得出结论，“至少，目前的肿瘤杀灭手段，不足以对付如此聪明的癌症干细胞。”



　　另一个巨大的问题，伴随癌症干细胞的理论而生。按照传统的基因突变说，癌症是可以预防、也可以避免的。而根据癌症干细胞学说，当我们从一粒受精卵分化成几个胚胎细胞时，癌症干细胞就已经与我们同在。它的表现型可以与正常的细胞一般无二，但是内在的基因型却决定了，不知在什么时候，它将开始悄悄地增殖分化:生成一个与自己一模一样的干细胞副本，不断地自我更新，与此同时，分化为普通肿瘤细胞，侵入身体组织……



　　对于307医院乳癌科主任江泽飞来说，这样的真相，并不可怕。他已经不再是20年前，那个刚刚从第一军医大学毕业、把“手到病除”当成至高理想的小医生。2004年，在昆明举行的第7届全国临床肿瘤学大会上，自姚开泰院士的口中，江泽飞第一次了解到克拉克的研究小组在乳腺癌干细胞领域的突破。尽管他立刻意识到，这很可能将带来乳腺癌治疗甚至所有癌症治疗方法和理念的一场彻底革命，但这场革命最核心的医疗价值观转换，早在几年前，他还在美国希望城癌症研究中心(City of Hope Comprehensive Cancer Center)进修时，便已完成。承认在某些问题上的无能为力，反而可以把更多的精力投入到可以收到成效的领域上去，比如，运用最新的基础研究结果更准确地对乳腺癌的病程和预后进行判断，温和的、个体化、规范化乳腺癌治疗标准的推行，放大“病人”二字中“人”的一面，强调与疾病的长期和谐共存，帮助更多的人获取可以与国际接轨的治疗……-



　　乳腺肿瘤内科主任江泽飞、外科主任尉承泽、研究癌症干细胞和肿瘤免疫的刘广贤、军事医学科学院研究雌激素受体的叶棋浓、研究药物代谢和细胞信号传导的宋海峰，这5名志同道合者组成了探寻乳腺癌医治新路径的一个精锐团队。



　　主笔◎鲁伊 摄影◎蔡小川



　　“算命”的江主任



　　尽管不是门诊时间，307医院乳癌科主任江泽飞的办公室外面，还是围着10个以上的病人。她们来自大庆、深圳、天津、广州、呼和浩特、漯河、台湾……你能想象到的中国版图上的各个方向。从早上7点钟开始，就有人等在这里，说是看病，有人却连完整的病历都没带来，仿佛只要房间里这个大名鼎鼎的乳腺癌专家看上一眼，困扰她们多年的病痛就会消弭不见。



　　送走一个来了两三趟却还没带全基本材料的患者家属，下一个病人推门进来前，江泽飞叹了口气，“病历不带就要出方案，我是医生，又不是算命的。就算是相面，也得本人来呀”。



　　他好像忘了，就在一天前，他还曾在科室教学查房时和同道说，一个好医生，既要看病，也要算命。



　　戴眼镜的江泽飞，笑起来，会露出让他一下子显得年轻10岁的虎牙，不笑的时候，又严肃得有点凶，让人立刻想起他的军人身份。不管笑还是不笑，他看上去都不像一个算命先生。



　　可是，他的职业，却让他经常面对这样的问题:“江主任，您看，我还有大约多长时间？”



　　他的回答永远是，“我不知道”。



　　他当然不会用罗盘、八卦和塔罗牌。不过，江泽飞自有一套“算命工具”。它们包括乳腺钼靶X射线影像、B超彩图、激素受体(ER/PR)和癌基因(HER-2)检测、骨扫描、PET-CT，还有他的望、闻、问、切。应用这些“算命工具”，他能够相当精确地计算出，哪一种药物对于眼前的这个病人会是最有效的，多大的剂量可以在副作用最小的情况下控制住病情发展;什么样的组合方案能保证患者在相当长时间内一直从治疗中受益;什么样的病人应当放弃过于强烈的治疗，转为更温和治疗，以期延年益寿。



　　1992年，刚刚成为一名乳腺癌内科医生的江泽飞，并没有这么多的工具可以借助。“在那个时候，乳腺癌还被当成一种病来治”——重音，落在“一种”之上。



　　一直以来，医生对乳腺癌分类分期的判断，主要基于组织学类型和临床分期，最经典的分期方法，是国际抗癌协会建议的TNM分期法。



　　T，代表原发肿瘤，从T0到T4，标志着肿瘤从小到大的变化。N，代表腋窝淋巴结，从N0到N3，标志着同侧腋窝淋巴结有无肿大和粘连。M，代表远处转移，M0意味着没有远处转移，M1则表明转移已经发生。根据T、N、M不同的情况，临床上，又把乳腺癌分为Ⅴ期。



　　然而，TNM分期法存在一个很大的问题。缺乏对分子水平上乳腺癌生物特性的了解，它不能解释，为什么同样是Ⅲ期乳腺癌，有些病人接受手术治疗和放、化疗的预后非常好，有些病人却很快复发转移。医生据此做出的判断，常常存在很大误差。江泽飞很喜欢讲一个故事:一位癌症骨转移的老人，10多年前，就被当地医院的一名医生断定，只能再活几个月。于是，在这10多年中，几乎每年，这位活得蛮硬朗的老人都要抽一天，专门跑到那名医生的诊室门口，坐上小半天示威。



　　如今坐在江泽飞办公室门口的人，对于他来说，或许也是另一种示威。一种“相见恨晚”的示威。



　　“拜托，你们可不可以不要挑战我？不可能有一种病全国的医生都治不好了，却有一个人能做到。”偶尔，江泽飞会私下低声抱怨。进行病例讨论时候，他会对一些仍存在的做法连声叹息——“已经10多年过去了，怎么还有人在这样做？”



　　于是，他会想，除了做一名好医生，或许，他还有更长的路要走……



　　内分泌治疗的突破



　　对乳腺雌激素受体(简称ER)和孕激素受体(简称PR)的认识，是乳腺癌个体化治疗历史上的第一次大飞跃。



　　“女性的乳房，是一个重要的雌激素和孕激素靶器官。”军事医学科学院生物工程研究所的雌激素受体研究专家叶棋浓教授说。进入青春期后，女性的卵巢周期性分泌雌激素，它们浓集于乳腺，刺激乳腺上皮增生。在增生期，卵巢的雌激素合成和分泌达到最高峰时开始排卵，孕激素在此时大量合成，继续诱发乳腺导管扩张，乳腺小叶水肿。如果没有受孕，随着月经发生，雌激素和孕激素水平迅速下降，乳腺的组织水肿减轻，上皮分化停止，直至下一个周期开始。



　　不同女性乳房发育程度不一，乳腺雌激素受体水平的差异是一个重要因素。雌激素受体阳性的女性，乳腺发育更容易受体内激素水平变化的影响而波动，而肿瘤学原理认为，越是频繁分化的组织和细胞，越容易产生癌变。因此，“在理论上，雌激素受体阳性和孕激素受体阳性的女性，相对患乳腺癌的风险较高”。叶棋浓说。而对于乳腺已经有癌变的人来说，较高的雌激素水平也会刺激癌细胞的增殖。



　　然而，塞翁失马，焉知非福。尽管ER、PR阳性会增加乳腺的易感性，但是，早在100多年前，医学界就已经找到了有效对付它的办法——内分泌疗法。最开始的手段以今天的眼光看来有些粗暴得令人难以接受:切除卵巢。到了70年代，阿斯利康公司研发出乳腺癌内分泌治疗的里程碑药物三苯氧胺(又称他莫西芬)。它是一种选择性雌激素受体调节剂，犹如因为地铁降价而转换交通工具的新乘客，与“老乘客”——雌激素——争夺“座位”，即与乳腺癌细胞上的雌激素受体结合的机会，从而减少雌激素对癌细胞增殖的影响。



　　三苯氧胺的问世显著降低了乳腺癌的术后复发危险，尤其是对于ER、PR阳性的患者，早期病人复发降低率可以达到36%到49%，晚期病人的生存期也可以得到延长，生活质量得到改善。



　　“而且，三苯氧胺还有一个最大的好处:便宜。”江泽飞说。他遇到过许多病人，因为担心治疗费用过高而不做任何治疗，直至病情发展到难以控制的晚期。但事实上，如果是ER、PR阳性的患者，每个月服用三苯氧胺的花费可能只需80到100块钱，却能在对抗乳腺癌的战役中赢得宝贵的时间。



　　三苯氧胺虽然优点众多，却存在一些副作用，比如增加子宫内膜癌和血管栓塞的危险。近10年中，新一代芳香化酶抑制剂逐渐成为制药公司内分泌药物的新武器。这类药物的作用原理，是抑制绝经妇女体内的雌激素合成，减少体液循环中的总体雌激素水平。根据最新公布的一项关于新型芳香化酶抑制剂瑞宁得与三苯氧胺的全球最大规模乳癌辅助治疗对照结果，瑞宁得可以将复发风险在三苯氧胺的基础上再降低24%，对侧乳癌发生风险降低40%。



　　HER2无间道



　　肿瘤学家很早就意识到，癌症的产生是一个多步骤的过程，涉及致癌基因激活、抑癌基因失活、细胞凋亡控制基因异常、细胞多克隆增殖、进而发展为克隆性增殖、获得浸润和转移的能力等多个环节。其中的每一个环节，都可以成为药物干预的靶点。



　　HER2，便是乳腺癌的众多候选靶点中，近10年来最光耀夺目的一个。



　　“所谓HER2，其实是人类表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2)的简写。它是由HER2原癌基因表达生成的一种蛋白质受体，位于细胞表面。当HER2在细胞表面实现二聚体化之后，它就可以发挥信号传导的作用，把生长信号从细胞外向细胞内传递。”军事医学科学院放射与辐射医学研究所的宋海峰教授解释道。



　　正常细胞的细胞表面，也存在HER2蛋白受体，但是，它们的数量“不那么多”，仅为1万到5万个。而在某些乳腺细胞的表面，HER2却呈现为“过表达”，数目可高达正常细胞的10到100倍。受此影响的细胞，便会不停地分裂，“不停地分裂是什么概念？那就是肿瘤”。



　　在HER2之外，其实有很多基因编码形成的蛋白，可以充当信号传导通道的作用。但是，从1987年开始的乳腺癌流行病学调查却显示，很多例化疗、放疗、内分泌疗法治疗效果不好的病人，都伴随着HER2的高表达。随后的进一步调查表明，约有30%的乳腺癌患者，伴有HER2蛋白过度表达。而且，HER2阳性的患者同其他乳腺癌病人相比，肿瘤恶性程度更高，进展更快，治疗后更容易复发。



　　然而，检测出HER2阳性，并不意味着世界末日的来临。在乳腺癌的治疗中，一个略带讽刺意味的现实是，传统意义上的高危人群，在特异型的治疗药物被研制出来后，反而因为有机会接受特异性的基因治疗风险大大降低。而如今令乳腺癌专家最头痛的病例，反而是雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2受体阴性的所谓“三阴性患者”。



　　扭转了HER2阳性类乳腺癌治疗颓势的，是1998年获得美国食品与药品管理局许可的第一种人源化单克隆抗体药物“赫赛汀”。它的作用机理几乎可以演绎为一个精彩的无间道故事:进入体内后，它会与HER2蛋白结合，然后以自己为目标，吸引免疫系统“警察”NK细胞的攻击。当NK细胞完成正确定位，与HER2过度表达的肿瘤细胞进行殊死搏斗时，赫赛汀又会临阵倒戈，转而与NK细胞结合，给予垂死的肿瘤细胞最后一击。



　　2001年发表于《新英格兰医学杂志》上的一项随机调查显示，化疗与赫赛汀的联合治疗方案，同仅进行化疗的传统方案相比，可以显著延长生存期，提高病人对治疗的应答，同时将死亡率降低20%。更重要的是，传统化疗药物针对的是所有快速分裂的细胞，而在人体内，并不是仅有肿瘤细胞拥有这种特性。骨髓造血细胞，口腔黏膜细胞，胃肠道黏膜，生殖细胞，以及毛囊细胞，这些更新速度快的细胞是化疗药物最易攻击的对象，这也是化疗经常伴随白血球降低、口腔溃疡、胃肠道不适、生殖能力下降和脱发等典型副作用的根本原因。与之相对照，赫赛汀的靶向性，却让它主要作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响非常低。



　　“乳腺五虎”:协作下的个性化治疗



　　身为内科大夫的江泽飞、307医院外科主任尉承泽、研究癌症干细胞和肿瘤免疫的刘广贤、军事医学科学院研究雌激素受体的叶棋浓、研究药物代谢和细胞信号传导的宋海峰，这5个人，是工作上的合作伙伴，也是私交甚笃的朋友。除了从事的工作都与乳腺癌有关，他们还有许多共同点:都有在国外受教育的背景，都相当年轻——看上去更像个学生的宋海峰是整个军事医学科学院系统最年轻的硕士生导师，叶棋浓则至今仍保持着最年轻的博士生导师的纪录。更重要的，是他们都对乳腺癌未来的治疗，有自己的一套新主张。聚在一起时，最年轻的宋海峰会笑着调侃，“香港有无线五虎，我们就是乳腺五虎”。



　　临床医生的优点，是可以直接地了解病人的状况与需要。“一种新药可以将生存期延长两个月，写在论文中，或许是很大的突破，可是，对于病人和他们的家属，告诉他们统计学P值上的差别，又有多大的实际意义？”江泽飞说。但是，他也深知，基础研究的进展，会给临床实践提供更多的武器。



　　目前乳腺癌乃至所有癌症治疗均面临的一个困境是耐药性的产生。由于乳腺癌是一种预后相对较好，可以实现长时间生存的癌症，耐药性的问题就更加凸显出来。在出具治疗方案时，江泽飞经常会表现得有些“吝啬”，好像舍不得给药，能够用一种化疗药解决的，就不用多个化疗药的简单配伍，如果一种方案有效，绝对不频繁地更改。谨慎实践的背后，是医学界对化疗作用及局限性的更深刻认识:在过去的20年中，研究显示，化疗药物对肿瘤的杀伤是一种指数杀伤模式。也即是说，如果一种化疗药一次可以杀死99%的肿瘤细胞，那么，再进行一次同等剂量的化疗，能够杀死的肿瘤细胞也不过是余下的1%中的99%。“即使是最敏感的化疗药物、最有效的化疗方案，也不可能通过化疗而实现癌症的治愈。而反复化疗，不断破坏机体的肿瘤免疫能力，反而会使肿瘤的反攻变得更猛烈。”刘广贤说，“甚至，还会助长耐药肿瘤细胞在体内的蔓延。”虽然乳腺癌目前可能是医学界可以给出最多治疗方案的一种癌症，但是，缺乏规划的化疗药滥用，却会使病人更快地面临无药可用的绝望。



　　“细水长流的计划每一阶段的治疗，少用一种不是必须的药物，可能可以为坐在你面前的患者节省费用赢得更多的治疗机会。到时候，也许会有更好的药物问世。即使没有，当你跟一个癌症病人谈论三五年之后的事时，你知道，这会是多么大的一种心理安慰吗？”江泽飞说。



　　与此同时，江泽飞的朋友们，也在进行着搜索新的解决之道的工作。



　　刘广贤正在从事的方向，是癌症的免疫治疗。在他看来，癌细胞就像小偷，可能永远都会存在下去。如果警察——人体的免疫系统——能够正常地发挥作用，小偷就无法造成大的破坏。但是，“癌细胞是很聪明的”。就像小偷可以买通警察，让他们尸位素餐，癌细胞也可以改造侵袭部位的免疫环境，让免疫系统无法正常发挥作用，甚至帮助癌细胞为非作歹。刘广贤设想的解决办法，是有针对性地进行免疫调节。对于一名乳腺癌患者，在检测ER、PR和HER2受体之外，还要检测她的免疫功能，由此打分，以此进行调整。更进一步的，他正在进行的一个项目，是彻底改造某个器官的免疫环境，让癌细胞根本无法在其上容身。



　　叶棋浓工作的重心，则是对雌激素受体的深入研究。科学家很早就发现，雌激素受体有两种：一种是雌激素受体α；另一种是雌激素受体β。这两种激素受体虽然结构相似，但功能却大相径庭。尽管雌激素受体α已被确认为有促进肿瘤生长的作用，但对雌激素受体β的进一步考察却表明，它对雌激素受体α有拮抗作用。因此，它很可能具有肿瘤抑制作用，而在肿瘤的发生发展中，雌激素受体β的表达缺失，也许也起到重要的作用。如果这一理论被证实，医学界很可能将要对传统的内分泌疗法进行反思，全面抑制雌激素受体的治疗方法，也或许会过渡为对雌激素受体α和雌激素受体β的选择性抑制和激活。



　　在宋海峰这里，“寻找小梳子”，是他为乳腺癌基因疗法勾勒出的新方向。以往的靶向治疗大多针对的是蛋白水平的靶标，然而，基因治疗面向的，却是生成蛋白质的基因。根据中心法则，遗传信息从DNA转录给信使RNA，再由信使RNA翻译成蛋白质。基因疗法，就是在这两个关键环节上做文章。根据宋海峰的想法，可以用DNA为骨架，生成一条像“小梳子”的寡核苷酸短链，然后将它送入细胞内，从而实现干扰促癌基因生成蛋白的目的。当基因技术发展到一定程度，采用这一途径，很可能依据某个人的特殊基因型为她定制一种最适合的疗法。



　　然而，所有这一切，对于江泽飞来讲，都还远远不够。一个人，5个人，或者是更大团队中的几十几百个人，也不可能满足日益增多的乳腺癌患者的需求。在内分泌疗法选择如此众多的今天，在病房中，他仍能遇到被地方医生以减少复发为理由，大刀阔斧地切除本来可以保留的乳房和卵巢的患者。



　　“我们国家的乳腺癌治疗，太需要规范。”



　　在肿瘤学专家孙燕院士的倡导下，江泽飞和全国乳腺癌专家一道，将美国国立综合癌症网络(NCCN)的《乳腺癌临床实践指南》引入中国，保持国际指南的先进性，同时结合中国国情进行了修订。由他执笔的这份“指南”，反映了当前在美国医学界被公认的乳腺癌治疗方法。



　　“如果能够按照指南上的程序制订治疗方案，虽然不一定是最正确的治疗方案，但在现有循证医学证据下不会是错的。”



　　“切，还是不切，这是个问题。”



　　主笔◎鲁伊



　　2007年的最后一天，按计划，尉承泽只需要完成一台“小”手术。



　　这是一台标准的乳腺癌改良根治术。在过去的30多年中，它已经成为全球应用最广泛的经典乳腺癌外科治疗手段。



　　即使对于一个初出茅庐的年轻外科医生，这也不能算作一台复杂的手术，区别，也许只是完成时间和熟练程度:沿着标好的梭形切线，切开薄薄的的乳房表皮，然后以电刀游离主要由脂肪和纤维组织构成的皮下组织和乳腺组织。被无数诗人赋予万千美好词句的乳房，在无影灯下，只是一个上下位于第二肋骨和第六肋骨之间、水平处在胸骨边缘和腋中线正中，平均直径10到12厘米，厚5厘米左右的柔软组织。当它被最后移除，原来的位置上，暴露出深胸筋膜覆盖的胸大肌、前锯肌和一部分胸小肌，鲜红色的肌纤维，因为生理盐水浇注其上的刺激，蓦地一阵紧张收缩。



　　“哈斯特”革命



　　将时间的指针拨回1894年，站在手术台边的美国著名外科医生威廉·哈斯特(William Stewart Halsted)，并不会就此停下他灵巧的双手。早在公元2世纪，古希腊医生盖伦就尝试过切除乳房的癌变组织。经过几个世纪的演变，在哈斯特生活的时代，局部切除乳腺癌已经成为一项很常见的外科手术，然而，术后的复发转移却困扰着绝大多数的外科医生。根据哈斯特的回忆，当时的乳腺癌手术术后复发率为58%到85%，而很多医生干脆承认，他们从来没能真正治愈一个乳腺癌患者。



　　借助当时解剖学对乳房淋巴回流机制的最新认识，哈斯特开始意识到，区域淋巴结可能在癌细胞扩散的过程中扮演着重要角色。在他看来，乳腺癌是一种位于乳房的局部病变，而腋窝淋巴结是癌细胞通过的机械屏障。如果能阻断这个通路，就可以实现乳腺癌的根治。



　　在这一理论基础上，哈斯特将以往乳腺癌手术的切除范围扩展到包含肿瘤的整个乳房、胸大肌、胸小肌以及腋窝淋巴结。1894年11月2日，哈斯特报告了他实施的50例乳腺癌手术的结果:无手术死亡，术后复发降低到6%。13年后，他又报告了232例手术结果，术后5年生存率达到了30%。在那个时代，这是一项革命性的突破。由此，哈斯特乳腺癌根治术成为被全世界外科医生遵奉的经典，直到今天，在一些地区的医院中，仍有医生在进行着类似的手术。



　　切得快，切得干净，消灭每一个有嫌疑的癌细胞，断绝它们向身体其他部分扩散的每一条路径。因为麻醉药和输血术的发明，以往外科医生不可设想的长时间、大范围手术此时成为可能。在哈斯特根治术发明后的几十年，外科医生以此为出发点，展开了一场场时间和技术的竞赛。



　　“切除竞赛”



　　在这场竞赛中，英国外科医生、解剖学教授爱德华·斯特比(Edward Philip Stibbe)1918年的一项发现让规则再次改变。在尸体解剖中，斯特比发现，在紧贴着胸膜外脂肪层的胸骨旁肋间隙，还分布着以往常被人忽视的内乳淋巴结。由于在哈斯特乳腺癌根治术后，依然存在复发转移的情况，医学界开始怀疑，以往是否忽略了癌症淋巴转移的另一个重要途径。于是，在四五十年代，医生们开始尝试更广泛的切除，其中包括附加胸膜外内乳淋巴结切除的“扩大根治术”，以及除内乳淋巴结切除外再切除锁骨上淋巴结，甚至是纵隔淋巴结的“超根治术”。



　　然而，好的愿望并没有带来更好的结果。1969年，丹麦医生达·艾弗森(Dahl Iversen)对乳腺癌超根治术与根治术的疗效对照研究显示，牺牲更多身体功能、忽略患者心理因素的最大限度的可耐受切除，并没能提高乳腺癌患者的术后生存率，反而却带来更多的并发症。自此以后，扩大根治术和超根治术逐渐被摒弃。



　　对扩大化的根治术进行反思的同时，以往被湮没在医学档案中的一份1948年的病例报告引起了一些专家注意。当时服务于英国伦敦米德尔塞克斯医院的外科医生帕提(D.Patey)和戴森(W.Dyson)尝试保留患者的胸大肌——负责上臂向内、向前和上下运动的最主要肌肉，进行了40例改良的哈斯特根治术。虽然术后随访时间较短，但有限的数据却显示，这种手术方式的预后与相对更激进的传统根治术似乎没有差别。



　　1963年，哥伦比亚大学的外科医生休·奥奇克鲁斯(Hugh Auchincloss)在一篇文章中激烈地抨击当时外科医生的普遍做法:“我们那些挥舞着手术刀、承诺一劳永逸地解决癌症问题的同行们，从来没有认真想过，一个残缺不完整的、几乎丧失全部功能的躯干在未来的时间里对一个幸存的病人到底意味着什么。在疯狂地开展切除竞赛和坐等肿瘤在不知什么时间不知什么地方重新冒出来之外，我们难道就没有更好的事情可以做吗？”



　　更好的办法



　　事实上，奥奇克鲁斯的确拿出了更好的解决方案。在帕提和戴森手术的基础上，他进一步保留了胸小肌。这，便是尉承泽正在进行的改良根治术。在提出后的十几年中，这个温和的手术方案逐渐得到专业人士的认可。而持续10到15年随访多个国家、多所医院随机进行的大量乳腺癌根治术和改良根治术后得出的结果证明，两者的生存率并没有统计学上的差别，在形体效果和上肢功能上，改良根治术则明显优于根治术。根据美国医师协会的统计数据，1972年，改良根治术占所有乳腺癌手术的28%，到了1981年，这个数字就上升到72%。



　　然而，所有这些改良，都没能改变一个共同的事实——乳腺癌的治疗，必然以丧失乳房为代价。



　　一个医生可以冷静而准确地描述乳房切除所带来的种种生理影响:胸廓畸形，上肢活动受限，手臂水肿，身体平衡障碍……可是，对于一名女性，乳房是自我认知的一部分，在生命的每一个重要阶段，都有它的位置。它可以是傲人的焦点，也可以是烦恼的源泉，生命的新阶段以它的发育为印记，血脉的延续依赖它的哺育……



　　无法忍受手术所带来的身体上的残缺，宁愿死于病情恶化或求助于奇迹和另类疗法也不肯接受正规的治疗，这种心态，并不仅仅存在于那些因为媒体报道而为我们熟知的明星身上。但是，传统的经典外科治疗方式，是否真的是唯一合理的解决之道？



　　无法根治的根治术



　　关于“我们能做什么”的好消息总是为人喜闻乐见，然而，在医学的发展历史上，那些“我们不能做什么”的坏消息，往往会引向更大的突破。伯纳德·费舍尔(Bernard Fisher)就是这样一个报告坏消息的先驱者。



　　从1959到1984年，身为美国国立乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)负责人的费舍尔进行了一系列关于癌症转移机制的大规模随机临床研究。他发现，乳腺癌并不像人们以前认为的那样，是一种局部性病变，而是全身性、系统性的疾病。在诊断出患上乳腺癌的同时，癌细胞很可能早已转移到全身的各个部位，而且，尽管区域淋巴结具有重要的生物学免疫作用，但却并非癌细胞的有效屏障。与之相比，血液转移是更具有临床意义的转移方式。



　　简而言之，费舍尔的发现意味着，再彻底的乳腺癌根治术，也不可能实现对乳腺癌的根治。这不啻是对一个世纪以来外科乳腺癌治疗理念的彻底颠覆。在转移无可避免，复发无法预防的前提下，手术还该不该做？又该怎么做？



　　几百年来，衡量一个外科医生好坏的标准，一直是能不能做复杂的大手术，切除是不是彻底，缝合是不是精准漂亮。可是，如果再漂亮的手术，也无法延长病人的生存期，这一切，是否还有意义？



　　这并非否定外科手段在治疗乳腺癌上的重要性。按照目前广为接受的乳腺癌分类标准，乳腺癌可分为非浸润性的导管内原位癌、小叶原位癌和佩吉特病(也称湿疹样癌)，以及由前面几种原位癌发展而成的浸润性导管癌和浸润性小叶癌。有研究认为，预防性地切除非浸润性原位癌可以减少乳腺癌高危女性的乳腺癌风险和90%的病死率，而有效的控制浸润性乳腺癌的癌变病灶，也能降低体内总的癌细胞负载量，减少癌变部位对其他组织和器官的牵累。



　　问题在于，如何实现这种有效的控制？



　　减法时代



　　让我们再回到1894年，哈斯特的手术台前。这个外科学天才发现了消毒手术器械对于降低感染的重要性，他还推广了乳胶医用手套在外科医生中的应用。然而，对于病人体内的肿瘤，他所能借助的唯一武器，只有一把手术刀。



　　时间转到2007年，尉承泽的选择显然要多得多。乳腺钼靶检查、乳腺超声和核磁共振乳房造影检查这些先进的检查手段，让乳腺癌更容易被早期发现;放疗，化疗，内分泌药物，分子靶向药物，一系列的治疗手段，可以让患者体内的肿瘤显著缩小;高精度的PET-CT(正电子发射计算机断层显像)扫描，能够让以往很容易被忽略的全身转移无所遁形——而当转移发生，乳房局部的大规模切除已经没有意义。



　　所有这些新技术，都让旨在实现最小的有效治疗的“保留乳腺手术”成为可能。对于那些肿瘤直径小于3厘米、单发病灶、乳腺发育良好的女性，现有的治疗手段已经完全可以让她们继续拥有美丽的胸部曲线，而根据1995年公布的EBCTC保留乳腺手术辅助放疗与改良根治术追踪调查的结果，二者的10年死亡率与局部复发率几乎相当。



　　这样是否已经完美了呢？



　　让我们不妨在一间乳腺癌病房稍作停留。你或许可以见到一个完全看不出患有乳腺癌的窈窕女子，她的皮肤白皙，头发浓密，没有一丝痕迹泄露她经历过的手术、放疗和化疗。直到，她向你伸出她的手。



　　那是一只浮肿变形的手，握上去，几乎感觉不到任何力量。造成这种症状的主要原因，是迄今为止仍被广泛应用的腋窝淋巴结清扫。包括新式的保留乳腺手术，常规的执行程序，必定含有同侧腋窝淋巴结清扫，即外科医生口中的“掏腋窝”。



　　我们的身体中，大约有600个淋巴结，其中200余个位于头部和颈部，30到50个位于腋窝，剩下的分布在腹股沟。它们能够产生淋巴细胞，过滤、阻止和消灭侵入人体的有害微生物，脱落的癌细胞经淋巴管行至淋巴结，因为其滤过作用而停留下来。因此，通过检查腋窝淋巴结遭到侵袭的状况，便可以实现对乳腺癌的准确病情分析和预后判断，进而指导此后的治疗方案。此外，如果癌细胞已经在淋巴结内生长成继发肿瘤，清扫腋窝淋巴结还可以达到清除转移病灶的目的。不过，当腋窝淋巴结被摘除后，手臂的淋巴回流将受到阻碍，从而形成淋巴水肿。



　　寻找哨兵淋巴结



　　“假定，我们坐在向西行驶的一线地铁上，想要从公主坟到五棵松，不可能不经过中间的万寿路这一站。”尉承泽说，“淋巴回流的原理，与这很接近。”



　　根据这个原理，卡巴纳斯医生在1977年提出了“哨兵淋巴结”的概念。如果把癌细胞比作从公主坟地铁站——肿瘤的原发部位——出发的一名乘客，假如在万寿路仔细搜查的结果显示，这名乘客从来没有经过这一站，那么，几乎就可以肯定，他也没有到五棵松。万寿路，便是癌细胞淋巴转移的哨兵淋巴结。



　　1993年，外科医生埃里克斯(Alex)进行了世界上第一例放射性同位素示踪哨兵淋巴结活检。通过在癌变组织周围注射半衰期为6个小时的放射性元素Tc99，然后以伽马射线探测仪追踪Tc99浓度最高的淋巴结——哨兵淋巴结，取出后立即进行病理检验，就可以准确得知，癌细胞是否已经转移到了腋窝淋巴结。



　　同位素示踪法的准确率高，但却价格昂贵，需要专业仪器配合，而且有增加放射性暴露的危险。从1994年开始，许多医生开始采用生物染料法检测哨兵淋巴结。最常被应用的一种蓝色染料，被称为“美蓝”。



　　手术前注射到癌变组织周围的“美蓝”，青紫的一团，实在谈不上“美丽”二字。理论上，它会顺着细细的淋巴管，通向位于腋窝下的淋巴结。在那里，尉承泽切开另一个小口，切开皮下组织，打开腋窝浅筋膜，然后在暴露出的组织中细细探查。



　　他的搜索并不顺利。这还是一项相当新的技术，直至今日，蓝染的正确方法和准确率在全球都仍被激烈争论;为了尽量减少手术创伤，哨兵淋巴结检测法的切口常常比传统的腋窝淋巴结清扫切口小，手术视野相对狭窄;而很罕见的一种情形——也是他在这台手术中正巧遇上的情形，是淋巴管被癌细胞堵塞，“美蓝”根本无法到达哨兵淋巴结。



　　“再试一次。”事实上，他试了四五次。原定一个小时完成的“小”手术，持续了两个多小时。直到临时加的一台手术催着他上台，尉承泽才不甘心地发出指示，“清扫腋窝吧”。



　　“如果只看结果，当然和以往的改良根治术没有分别。但是，在更多的情形下，多花一点时间，就能为病人赢得一个保留腋窝淋巴结的机会。这意味着更少的抗生素、更短的术后恢复时间、更高的生存质量。”



　　说“不”的勇气和智慧



　　然而，并不是所有人都能认同这种新的外科理念。



　　1987年10月，美国第一夫人南希·里根被诊断出患有乳腺癌。她的癌变部位直径仅有7毫米，是当时的医生运用X射线钼靶检测仪所能探查到的最小的肿瘤。活检结果显示，南希患上的乳腺癌是十分常见的类型，而且，也并未扩散到乳房其他部分和淋巴结。



　　当时，对于这种类型的早期乳腺癌，采取保留乳腺、辅助放疗的治疗手段，已经被众多美国外科医生所接受。可是，南希却选择了切除病变一侧乳房的改良根治术。一位乳腺癌专家表示，南希做了一个非常坏的榜样，“她至少令人们对乳腺癌治疗的认识向后倒退了10年”。



　　但是，在一些媒体和乳腺癌病友组成的团体及网站上，南希的做法却成了勇气的象征。讳疾忌医的另一个极端，对癌症的盲目恐惧令人们切之唯恐不及，唯恐不彻底。当美国保留乳腺手术治疗早期乳腺癌的普及率已经超过50%时，中国的数字却还不到20%。这当然有中国乳腺癌检查不够普遍，发现时癌症多已属中晚期的原因。然而，另一个不可忽略的要素是，按照北大医院外科专家刘荫华的说法，在许多外科医生的心目中，乳腺癌的治疗办法，依然不过是“分分早期晚期，切掉完事，顶多做做化疗，做做放疗”的传统概念。医生的认识尚且如此，又怎么能希望病人可以理智、科学地对待自己的身体？对一种既有的治疗手段说“不”，需要对病人的情况做更深入更准确的判断，也需要更大的担当和勇气。



　　还是在那篇《纽约时报》的报道中，工作于美国波士顿麻省总医院的一位外科医生调侃道，“完成一例乳腺癌改良根治术，我只需要1个小时:20分钟用来指挥助手把手术椅调到我喜欢的高度，找到那张我最喜欢的披头士唱片当背景音乐，再展开一场关于晚上去哪里泡吧的小讨论;10分钟用来看病人的病历;剩下30分钟开刀……我一直怀疑，如果哪天早上红线地铁列车出了故障，我没能及时赶到，我的解剖学拿满分的实习生可能比我做得更好……不过，他永远别想顶替我完成一台保乳手术，在他赚到足够多的钱、可以请得起最好的律师之前。”

江泽飞在治疗乳腺癌方面好像名气挺大的。发表了不少文。