努力提高儿科感染性休克的救治水平

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　  感染性休克又称脓毒症性休克,是机体对病原体的炎症反应失控,引起循环和微循环功能紊乱,进而导致组织灌注不良,以致引起脑及全身重要器官缺氧。全球每年有100 万人因此死亡,国外文献报道小儿病死率为18 %～60 % ,存在先天性或慢性病、多个脏器功能损害者病死率大于70 %。小儿发病早期不典型,且变化迅速,病情错综复杂,故应注意综合分析,在控制感染基础上,根据休克的病理生理变化进行紧急处理。
一、感染性休克难治的原因
1. 忽视早期休克的征象:传统认为感染性休克是继发于严重感染后的低血压状态,故以血压降低为休克早期诊断标准。经多中心研究证实对感染性休克而言,细胞水平的变化要比临床上低血压的发生早,患者一旦出现低血压即已到严重阶段。为此,2001年国际脓毒症定义会议[1 ]推荐了一个PIRO 项目作为脓毒症诊断的“分阶段诊断系统”( StagingSystem) 。P(Predisposition) 是指脓毒症患者病前的基本状态,对脓毒症的易感性; I ( Insult/ Infection) 损伤或感染,对感染的确认性应包括感染的部位、类型和程度;R(Response) 机体反应;O(Organ dysfunction) 器官功能障碍。以上应根据生理学变化,注意反映组织灌注的临床表现,如:尿量、皮肤温度及血糖、血小板减少等进行全面分析。Powell[2 ]认为不能靠血压的降低来诊断休克。因为血压可通过代偿机制如改变血管张力甚至心输出量来维持,故对严重感染的患儿应先进行抗感染治疗,在治疗过程中须注意纠正血压。如早期心血管系统异常不能被纠正,将发生组织低灌注。积极的液体复苏将增加心排血量,提升血压。存活的感染性休克患儿对容量负荷的反应是心室扩张,如心排血量改善不明显,预后往往较差。然而,微循环不一定随着宏观血流动力学的改变而改善,可能依次出现细胞功能的异常、酸中毒、多器官功能障碍综合征。
  2. 病原难以早期确定:抗生素是治疗感染性休克的重要措施,由于抗生素的滥用,致使目前引起感染性休克的致病菌对抗生素广谱、超广谱甚至多重耐药。近年来国内外学者研究表明,抗生素在杀灭细菌的同时,也能诱导细菌内毒素及细胞因子释放,加剧患者的临床表现[3 ,4 ] 。细菌细胞壁成分释放入血后,细胞因子被激活,激活的细胞因子反过来加重病理改变[5 ,6 ] 。临床在应用抗生素之前,应积极寻找感染部位和病原菌,采用穿刺引流、手术和应用敏感的抗生素。
3. 各种指标的监测不足与困难:休克的常规监测包括血压、脉搏、心率(心律) 、毛细血管再充盈时间及核心与外周温差等。心功能及前后负荷监测包括中心静脉压(CVP) 、肺动脉楔压,心功能及体肺循环监测可用漂浮导管测定心排血量及体循环阻力,但这些监测手段均为有创监测,国内儿科开展较少。也可采用胸腔阻抗法,实施无创、实时、连续监测心功能等血液动力学参数,以更好地指导临床诊断及治疗。
二、重视治疗策略  
早期诊断、及时治疗,动态观察病情,随时修正方案,治疗要有针对性。
1.液体复苏:积极的液体复苏是治疗感染性休克的主要手段。液体复苏的目的是快速扩容、增加心排出量和运氧功能。儿科扩容既要积极又要稳妥,应根据患儿当时心功能状态确定输液量及速度。若在休克早期,心功能良好时,可较快、较大量输液,1 h 可达20～30 ml/ kg。若有心功能障碍则应减慢速度,减少剂量,因有心功能障碍时易导致肺水肿。液体成分原则上晶胶体应有一定比例,因过多晶体液易产生肺水肿。在有ARDS 时不宜应用白蛋白,因有血管渗漏综合征,可使肺水肿加重。
2. 抗生素的选用: 必须充分认识到人体防御机制的重要性,过分依赖抗生素的作用而忽视人体内的因素常常是抗生素治疗失败的重要原因。因此,在应用抗生素的同时必须尽最大努力使患儿的全身状况得到改善,如降低过高的体温,纠正水电解质平衡的失调,改善微循环,更重要的是要及早发现局部病灶,予以穿刺或手术以免病原菌继续扩散。由于条件的限制早期尚难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌,尤其是厌氧菌,而针对性强的抗生素又须等待药敏结果方可选择,因此采用经验性抗感染治疗目前仍是对感染性休克的最佳选择。选择单一、抗菌谱广、强效的抗生素,及时用于感染性休克,可减少或避免反复盲目调换抗生素,也可避免多种联合用药的不良反应。有人推荐[7 ]中重度者可选用头孢曲松、头孢他定,可能危及生命者选用四代头孢菌素。更多学者认为碳青霉烯类抗生素有更多优点,抗菌谱最广、具有良好的耐酶性,且与其他抗生素之间无交叉耐药,具有独特的抗菌机制,其穿透细菌壁的速度是三代头孢菌素的72 倍,作用快速,可短期内杀灭细菌。
3. 血管活性药物:尽管儿科学界自20 世纪50年代末应用莨菪类扩血管药物抢救中毒性菌痢、暴发性流脑取得很大成功,明显降低了死亡率,但仍存在很多问题。近年来的研究认为当液体复苏未恢复适当的动脉压和器官灌注压时,应该给予血管加压剂治疗[8 ] 。可选择的制剂包括多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、新福林。液体复苏后心脏充盈压仍未达到理想水平时,应给予血管加压剂,以维持器官灌注。虽然这些药物因血管收缩作用有降低器官血流的弊病,如剂量适当,应用及时,其最终的作用取决于总的效果并使器官灌注压升高,在器官自我功能丧失的情况下,器官血流取决于压力,如果流量适当时,应保持适当灌注压。
4. 糖皮质激素的应用:糖皮质激素治疗感染性休克已有40 余年历史,对其疗效国内外报道不一。Bollaert 等指出,应用糖皮质激素的目的应该是控制感染引起的症状,而研究者们却用病死率这一最终治疗效果来评价激素的作用,自然不能得出理想的结果。近年来同样是前瞻性的研究就证实,激素虽然不能显著降低病死率,但却可尽快稳定血液动力学指标,缩短逆转休克的时间。因此,应认识在临床使用激素,目的主要是控制感染引起的一系列症状。关于剂量,一度曾主张应用药理剂量氢化可的松50～100 mg/(kg•d) ,但副作用较多,近年来使用应激剂量氢化可的松成人200～300mg/d ,可显著改善患者脏器功能,缩短血管活性药和机械通气的使用时间,以及提高患者的存活率。本期周涛等不同剂量氢化可的松对大肠杆菌致早期休克大鼠肺损伤的影响研究结论认为以小剂量氢化可的松为最佳,未发现剂量依赖反应。对感染性休克小剂量应用对改善症状是有益的,氢化可的松5～6 mg/ (kg•d) ,最大不超过200mg/d ,可应用5～7 天。
三、研究展望
近年来对感染性休克的基础理论研究有了实质性的进展,研究表明临床早期如有效清除LPS 或降低TNF2α介导产生过量的NO、ET21、IL21 水平或抑制胞浆内Ca2 + 含量,可为保护肺损伤提供一种新的途径。目前在感染性休克的研究中有以下热点问题:
1. 早期诊断:早期诊断败血症,可以有效地防止休克的发生。本期快速血培养在新生儿败血症诊断中的临床意义、可溶性细胞间黏附分子21、降钙素原在新生儿败血症诊断中的价值、新生儿常见感染病原菌的16SrDNA 寡核苷酸阵列快速诊断、16SrRNA基因芯片杂交快速诊断新生儿败血症,均为探讨早期、快速诊断败血症的方法。
2. 细胞因子研究特点:在细胞因子的网络中,谁是主要的祸首? 在它们相互作用形成的恶性循环中,该从何处打断? 细胞因子的作用有正负两面性。对抗细胞因子是选择有利的时机,保留有利方面,抑制其不利的方面。这种有利时机的研究是很复杂的,应从临床到基础,再从基础回到临床的研究,也许能更早取得结果。机体有很强的自我调节和平衡能力,也就是维持机体的内稳态。从这个基本出发点去探讨细胞因子之间相互作用,有助于我们更准确地去研究各种细胞因子。
3. 基因研究特点: 美国新发现鼠体内一种Tlr4基因的突变,可引发其感染性休克,一旦证实了许多感染性休克者是由基因突变所引起,有可能通过试验鉴别此危险人群和开发新的药物以阻断休克的过程。
4. 研究热点:休克后神经内分泌对免疫系统的调节作用仍是目前研究热点。总之,感染性休克尚需遵照循证医学原理进行前瞻性、多中心、大样本的临床观察,才能进一步提高其疗效。