心肌再灌注损伤

jsphsz

Derek M. Yellon, eta lNEJM 357：1121 ；2007，13 Sept

冠心病是全球死亡的首要原因，每年有380万男性和340万女性死于此病。急性心肌梗死后，通过溶栓或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及早恢复心肌灌注是减小心肌梗死面积、改善临床预后最有效的方法，然而缺血心肌血流恢复可能引起心肌再灌注损伤，这种现象反而降低了心肌再灌注的疗效。

心肌再灌注损伤最大的危害在于致死性再灌注损伤（lethal reperfusion injury），即心肌缺血发作后冠状动脉血流恢复造成的心肌损伤，严重时将会导致心肌再灌注前本已存活的心肌细胞发生死亡。这种心肌损伤本身即可引起心肌细胞坏死，增加梗死面积（图1），这就是为何急性心肌梗死后即使心肌及早获得了充分再灌注，而其死亡率仍高达10%、心力衰竭发生率将近25%的原因。



图1. 致死性再灌注损伤对心肌梗死面积的影响。

本图显示的是急性心肌缺血持续发作的患者早期再灌注治疗后心肌梗死面积大幅减少，但是由于存在致死性再灌注损伤，心肌再灌注疗效未能充分发挥，梗死面积缩小程度有所下降。心肌再灌注起始时给予心脏保护治疗，可以防止致死性再灌注损伤，进一步减小心肌梗死面积，从而证实了致死性再灌注损伤对心肌梗死面积的影响。

梗死心肌显示为粉红色，存活但处于缺血危险的心肌显示为红色。心肌梗死面积以百分比表示。

急性心肌梗死动物模型实验提示，致死性再灌注损伤引起的心肌梗死约占全部梗死面积的50%，许多干预措施均可减轻致死性再灌注损伤，然而将这些方法应用于临床工作的效果却令人失望，不过最新研究表明缺血预适应，即多次短暂的心肌缺血，能够使接受PCI治疗的急性心肌梗死患者有效地避免再灌注损伤，从而重新燃起了人们对再灌注期进行心脏保护治疗的兴趣。现已发现再灌注损伤补救激酶（RISK）通路和线粒体通透性转移孔（PTP）是心脏保护治疗的新靶点，有关这方面的研究进展日益增多，它们必将有助于改善急性心肌梗死的临床预后，减少心肌梗死后心力衰竭的发生风险。

心肌再灌注损伤与细胞死亡

1960年Jennings等人首次提出了心肌再灌注损伤，他们报道狗缺血再灌注心肌组织学检查显示细胞肿胀、肌纤维挛缩、肌膜破裂，线粒体内出现磷酸钙颗粒。心肌再灌注损伤引起的心脏功能障碍有四个类型：第一种类型是心肌顿抑（myocardial stunning），指“缺血心肌再灌注后虽然没有不可逆性损伤，而且冠状动脉血流恢复正常或接近正常，但是依然存在机械性功能障碍”，这种损伤失可逆的，心肌功能通常在数天或数周后完全恢复。心脏功能障碍的第二种类型是无复流现象（no-reflow phenomenon），起初定义为“不能使缺血区恢复灌注”，现在是指梗死相关冠状动脉开通后遇到的微血管血流阻力。心脏功能障碍的第三种类型是再灌注心律失常（reperfusion arrhythmias），这种类型十分有害，但在治疗有效时也可见到。最后一种类型是致死性再灌注损伤。有关心肌顿抑、无复流现象以及再灌注心律失常，至今已有许多综述对他们进行了详细阐释。

致死性再灌注损伤不同于缺血损伤，它是引起心肌细胞死亡的另一独立因素，对于这一概念最近争议很大，某些学者认为再灌注仅会加重缺血期的细胞损伤。由于心肌缺血转为再灌注时坏死区的进展情况无法准确评价，因此大部分实验都是通过观察心肌再灌注初期的干预措施能否减小梗死面积，从而证实致死性再灌注损伤是心肌细胞坏死的独立因素。

致死性再灌注损伤可能的介导因素

氧反常（Oxygen Paradox）

实验研究证实，缺血心肌再灌注时将会产生氧化应激，后者本身即可导致心肌损伤（图2）。氧化应激是氧反常的表现之一，缺血心肌复氧后出现的心肌损伤程度远远超过单纯缺血引起的损伤，在动物实验和临床研究中进行的抗氧化再灌注心脏保护治疗还不能完全阐明氧化应激在致死性再灌注损伤中的作用（表1）。



图2. 致死性再灌注损伤的主要因素

心肌再灌注损伤时，急性缺血的心肌将会发生多种生化与代谢改变，从而与心肌缺血时出现的一些变化交织在一起，这些改变包括线粒体复能化（紫色）、活性氧（ROS）产生（橙色）、细胞内Ca2+超载（绿色）、生理性pH值快速恢复（蓝色）以及炎症反应（红色），它们之间相互作用，通过诱发线粒体膜通透性转运孔（PTP）开放和心肌细胞过度挛缩引起心肌细胞坏死。心肌再灌注时，ROS在黄嘌呤氧化酶（主要来自于内皮细胞）的催化下并且经由心肌细胞线粒体中复能化的电子传递链产生；数小时后，NADPH氧化酶（主要来自于中性粒细胞）也开始产生ROS。ROS通过以下机制导致心肌损伤：刺激线粒体PTP开放和中性粒细胞趋化，诱发肌浆网功能障碍、细胞内Ca2+超载以及脂质过氧化、破坏细胞膜，促使酶变性，直接氧化损伤DNA。心肌再灌注时，肌膜损伤、ROS介导的肌浆网功能障碍以及Na+–Ca2+交换泵反向转运使得本已出现Ca2+超载的心肌细胞进一步发生Ca2+内流。在细胞内Ca2+超载的情况下，复能化的电子传递链产生的ATP容易引起心肌细胞过度挛缩，心肌再灌注时生理性pH值快速恢复将会加剧这一过程，从而导致心肌细胞死亡。此外，线粒体膜电位恢复后，驱使Ca2+进入线粒体，同时由于线粒体PTP上酸性pH值的抑制效应消失以及ROS生成，它们协同作用导致线粒体PTP开放，后者促使氧化磷酸化解偶联以及线粒体水肿，进而引发心肌细胞死亡。心肌再灌注时，乳酸被迅速清除，加之在Na+–H+和Na+–HCO3转运体的作用下生理性pH值快速恢复，从而刺激线粒体PTP开放和心肌细胞过度挛缩。心肌再灌注开始后数小时，趋化因子（ROS、细胞因子以及活化的补体）释放，中性粒细胞受其影响聚集在梗死的心肌组织中；此后粘附分子P-选择素、CD18和CD11以及细胞间粘附分子-1（ICAM-1）表达上调，诱使中性粒细胞迁入心肌组织中，这些细胞将会阻塞血管，释放降解酶，产生ROS，最终导致心肌细胞死亡。