医学哲学小论文

xuzhaojun1492

谈远端器官的缺血预适

心肌缺血预适应（ischemic precondition IP）最早由Murry于1986年提出，指心肌在接受初次缺血刺激后，能增强对缺血的耐受性，以致明显延长了发生不可逆性心肌损害的时间。IP是生物固有的自身保护机制，具有强大心肌保护作用[1]。近来研究发现，IP不仅能减轻阻断冠脉区域内、也可以减轻灌注区域外（远端）的心肌坏死程度，但是这仍为心内缺血性预处理。最近研究表明短暂的股动脉缺血预处理（Remote organ　Ischemic precondition，RPC）能改善多次冠状动脉较长时间阻断后的心内膜血流量及心律失常的发生率，并可以改善心肌缺血再灌注期心脏的功能[2]。纵观这一研究已取得的进展，可以看出其中渗透着辩证法的思想。因此正确认识并合理运用这一观念有助于心肌缺血预适应的研究和临床应用。
1 RPC具有重要的临床价值
缺血预处理是给心脏给予一个缺血刺激，即关闭冠脉，这对心脏来说是一种损伤，虽然这种较小的损伤能换来较强的保护作用，但有一部分病人由于本身的心脏功能低下而无法耐受这种损伤，如严重心脏功能不全的病人、严重冠状动脉阻塞的病人等。近来新开展的微创不停跳冠脉搭桥术避免了使用体外循环机对心脏造成的损伤，但仍需要在常温及保持心脏正常跳动的状态下分别阻断一支或多支冠状动脉，这也存在心肌缺血损害的问题。而这种病人本身心功能很差难以适应这种损害。但是RPC为非心脏的缺血性刺激，较之冠状动脉的缺血性刺激可能有更大的临床价值，这将使一部分手术病人的耐受力增强，手术指针及适用范围扩大。
2 RPC的心肌保护作用
远端器官的缺血预处理与心脏的缺血预处理一样能取得较好的心肌保护效应。主要表现在以下几个方面：（１）RPC能明显缩小心肌梗死的范围，减轻心肌顿抑。实验证实股动脉缺血预处理后心肌梗塞面积明显缩小。Bolli研究组观察到在清醒猪及兔模型上的这种抗心肌顿抑作用[2]。（２）改善心肌舒缩功能和代谢，保护细胞内结构，维持细胞稳态。湖北医科大的夏正远等报道：阻断股动脉建立RPC模型后，测量表明预处理组心室肌收缩压明显高于对照组，而舒张压低于对照组[3]。代谢的改善、结构的完整和细胞内稳态的维持均能增强心肌的自我保护作用。RPC后心肌缺血再灌注的细胞内染色体、肌浆网及线粒体等超微结构损害明显低于对照组。（３）抗心律失常作用。心律失常是影响心脏手术预后的一个致关重要的影素。RPC能降低心律失常的发生，提高心脏外科手术的成功率。
3系统方法与RPC
心血管系统是一个完整的系统，系统观要求人们以整体综合为主、着眼于系统各要素之间的联系与作用，通过系统各要素间的联系与作用巧妙的在整体水平把握整个系统。心脏只是心血管系统的组成要素之一，而股动脉、肾动脉、肠系膜动脉都是此系统的组成要素之一。缺血预处理的主要目的就是使心肌得到保护，为心脏手术创造条件，或者有充足的时间来完成复杂得手术。按照人们传统的经验和方法，都是对心脏本身施以缺血预处理以达到上述目的。但这样对心脏本身也是一个损伤，使部分病人难以耐受，无法满意的完成手术。1986年Murry提出心肌缺血预适应后，又有人提出对心脏外器官给予缺血预处理，通过系统内各因素的联系和作用对系统中的某个因素施以缺血处理而达到保护心脏的目的。从这里我们可以看到系统论的思想方法的具体的和不自觉地运用。实践证明这种思想方法是正确的。湖北医科大的夏正远等通过将实验动物绵羊分别给予股动脉阻断，然后再测定心功能，发现心内膜血流量、心功能等指标均能提高，较对照组有显著性差异。［2］同时也有报道RPC后冠脉血流量、心肌收缩力、耐受缺血时间均较对照组提高且有统计学意义。另有报道：经肾动脉、肝动脉、肠系膜动脉（远端器官）缺血预处理后也可以获得心肌保护作用，心肌耐受缺血的时间明显延长。
4系统观与RPC的机制
系统论告诉我们：较复杂的系统都是按照一定的层次组织起来的。人体也是一个复杂而精密的生物系统，各个子系统之间以及系统的不同层次之间在分子水平都具有统一性。心肌缺血预适应的机制主要包括以下几个方面：
4.1 触发因子及相关的细胞膜受体
和心肌缺血预处理一样  腺苷、缓激肽、阿片、去甲肾上腺素以及NO等都能触发RPC，活化内源性保护介质经细胞膜上相应受体或离子通道发挥作用。腺苷能通过不同受体发挥不同的效应，腺苷A1、A3受体的激活能产生延迟保护作用。缓激肽能通过细胞内不同的信号传导途径产生不同的作用。除此之外，缺血预处理还可被热休克、心室快速起搏、单磷酰脂A和某些“药物”所诱发[4]。
4.2细胞内信号传导。
蛋白激酶C（PKC）的激活可能是诱发RPC的一个至关重要的中间环节。PKC既能介导早期效应，也能介导延迟效应。蛋白激酶抑制剂等在鼠、兔模型上药物性抑制PKC的活性可消除多种触发因子产生的心肌作用，PKC不同的同工酶可能介导不同时期的心肌保护作用。缺血预处理早期PKC－ε向细胞核转移、调节基因表达，参与延迟性保护作用[5]。酪氨酸激酶（PTK）的激活可能是信号转导和放大过程中的另一必须的组成部分。在家兔预处理期间，应用酪氨酸激酶抑制剂可以取消其延迟保护作用。且实验证实：PTK可介导早期和延迟保护作用。另外，NO在IP的延迟保护作用中起到触发和介导的双重作用。NO可以活化PKC。资料表明NO能激活效应因子K+ATP，也证实了NO的双重作用。细胞内信号传导途径以及它们的关系和作用有待进一步研究。
4.3 IP的蛋白质效应因子及其心肌保护作用。
目前对RPC机制的研究假说中，多认为IP的心肌保护与预处理后获得细胞保护性蛋白或者经转录后机制使这些蛋白质活性发生改变有关。早期研究表明：心肌细胞内诱生性热休克蛋白（HSP）和锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)是心肌保护的效应蛋白。HSP可稳定细胞结构、维持细胞正常功能。HSP也能通过细胞的抗自由基体系起心肌保护作用锰超氧化物歧化酶是通过清除氧自由基而保护心肌细胞。近年来研究表明ATP敏感性K＋通道也是IP的蛋白质效应因子之一。K+ATP分为细胞膜K+ATP和线粒体K+ATP。胞膜K＋通道开放能可减少心肌细胞Ca2＋内流、增加ATP，从而减轻Ca2＋超载和降低耗能。线粒体膜上的K＋ATP开放能保护线粒体的功能，增强呼吸链的功能，增加ATP的产生。目前已证实加强一氧化氮生物合成能增强心肌保护作用。
从系统论的观点出发，心肌缺血预适应与RPC的机制在分子水平应该具有一致性。所以，可以肯定RPC的保护机制也可能包括触发因子、细胞膜受体、细胞内的信号传导系统、蛋白质效应在内的许多因素。
综上可见，这些因子在不同的水平对心肌的缺血预处理发挥了重要的作用，因此，对系统中这些因子的研究不仅有助于我们对IP机制的探讨，而且可以通过这些因素之间的相互作用和联系，从RPC的保护机制系统中的任何一个要素入手获得心肌保护的整体效应，如增加触发因子的量、活化细胞内信号传导途径、增加效应蛋白的量，均能获得心肌保护效应。因此，我们研究开发远端器官缺血预适应也可以从此系统中的任何要素入手。
5 RPC的研究策略
RPC研究目的是为了从本质上研究损伤的机理，阐明引起各种抗损伤的规律，从而为临床提供有效的心肌保护措施。这就确定了RPC的机理研究和临床应用相结合必要性。随着现代科学技术的发展，特别是分子生物学、生化分析检测技术的突飞猛进，并运用到RPC研究领域，使RPC的研究方法有了显著的进步。着主要表现在：（１）在细胞和分子水平的研究愈来愈多。（２）K+ATP通道的动态研究正在应用。（３）各种新的触发分子、细胞内信号和效应因子不断的被发现。（４）开发新药物以诱发长时间的IP，这是一个研究热点。（５）用基因工程的方法调控效应蛋白的产生。

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小结：RPC的研究为有效的解决临床心肌保护的问题开辟了一个崭新的研究领域。随着科学技术的发展，RPC的研究也在不断的深入发展、方法不断的改进并取得了阶段性的成果。可以预计：在辨证思想的指导下，此项研究必将为临床心脏外科带来新的发展。

参考文献：
1 MURRY CE,JENNING R BREIMER K A.et al.preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J].Circulation,
1986,74:1 124-1 136.
2 Tang XL, Bolli, et al. Time course of the late preconditioning against myocardial stunning in couscious pigs. Circ Res,1996,79:424.
3 夏正远： 远端器官缺血预处理对心血管功能的影响，心脏杂志，2001,
13（5）：363
4 Imagawa JI, Baxter GF, yellon DM. Genistein ; tyrosine kinse inhibitor blocks the “second window of protection” 48h after IP in the rabbit. J Mol Cell cardiol,1997,29(7):1885.
5 Wilson S, Song W, Kaszala K, et al. Delayed cardioprection is associated with the subcelluar relocalisation of vendricular protein kinase C-ε but not p42/44 MAPK .J Mol Cell Biochem, 1996,160/161:225.