酸相关性疾病的治疗

酸相关性疾病的治疗

胃酸分泌及其调节机制

　　胃酸来源于胃粘膜壁细胞，盐酸是在壁细胞的分泌小管膜上形成的，分泌小管膜实际上相当于内陷的壁细胞腔面膜，小管腔与腺腔即胃腔相通。分泌小管内的pH为1左右，而壁细胞腔内的pH为7.4，H＋从胞浆内转移至小管腔内需要对抗300~400倍的浓度梯度，是一个需要消耗大量ATP的主动转运过程。完成这一主动转运过程还需要分泌小管膜上质子泵即H＋、K＋－ATP酶的参与。

　　质子泵由α亚单位和β亚单位组成，静息状态下，质子泵主要存在于胞浆内封闭的小管泡内，当受到刺激时，壁细胞发生显著的形态学变化，小管泡迅速与分泌小管膜融合，激活的质子泵将细胞内的H＋转运至细胞外，并将分泌小管内的K＋转运至细胞内；与此同时，壁细胞基底膜面生成的HCO3－与Cl－交换进入血管腔而Cl－进入细胞浆，壁细胞腔膜面的K＋通道激活，K＋和Cl－进入小管腔，其中K＋参与质子泵的H＋－K＋交换，而Cl—则与H＋形成盐酸进入胃腔。刺激停止后，质子泵重新回到小管泡内，并逐渐脱离分泌小管膜而进入胞浆，完成胃酸分泌循环。

　　胃酸分泌受神经体液等多种因素调节。胃壁细胞基底面膜上存在胆碱能受体、H2受体及胃泌素受体。支配胃腺的迷走神经节后纤维分泌的乙酰胆碱与壁细胞上M型胆碱能受体结合，通过动员细胞内储存钙和促进细胞外Ca2＋进入细胞内从而提高细胞内游离Ca2＋水平，以Ca2＋作为第二信使刺激盐酸分泌。乙酰胆碱不直接影响壁细胞内cAMP含量，但可通过刺激胃底部肥大细胞释放组织胺而影响cAMP。迷走神经兴奋及食物等刺激胃粘膜肥大细胞分泌组织胺，与壁细胞膜H2受体结合激活腺苷酸环化酶而促进cAMP生成，同时还可引起壁细胞内Ca2＋短时升高，cAMP及Ca2＋作为第二信使刺激壁细胞分泌胃酸。迷走神经兴奋和进食尤其食高蛋白质和氨基酸可刺激胃窦部及十二指肠G细胞胃泌素分泌进入血循环，进而与壁细胞胃泌素受体结合，诱导细胞内Ca2＋升高而刺激胃酸分泌。神经体液因素可以通过不同途径同时作用于三种受体，而且三种受体之间存在相互作用，H2受体兴奋可以提高胃泌素受体和胆碱能受体的功能。

胃酸分泌增加的诱因

  　正常人基础胃酸分泌量为0～5mmol/h，空腹时胃酸分泌具有昼夜节律性，上午5～11时胃酸分泌量最低，而下午6点以后胃酸分泌量逐渐增加，决定基础胃酸分泌的因素不完全清楚，可能与迷走神经紧张和小量胃泌素持续分泌有关。食物刺激及迷走神经兴奋时胃酸分泌增加，正常人最大胃酸分泌量为3～25mmol/h。正常分泌的胃酸具有促进消化、杀灭胃内病源微生物及中和肠道碱性消化液的作用。幽门螺杆菌(Helicobactor pylori, Hp)感染、长期服用非甾体抗炎药、不良生活习惯如吸烟、嗜酒等以及胃排空迟缓和十二指肠液反流等因素刺激可使胃酸分泌增加，从而引起食管、胃及十二指肠粘膜的损害。

  　研究资料表明Hp感染消化性溃疡、慢性胃炎及胃癌的主要致病因素，Hp感染患者胃酸分泌增加是导致胃粘膜损害的重要病理生理过程。Hp感染后患者血清胃泌素水平升高，从而促进胃酸分泌，即所谓的“胃泌素关联假说(gastrin-link hypothesis)”：Hp尿素梅分解尿素产生氨使得局部pH升高，干扰了正常的胃酸对胃泌素的反馈抑制作用；Hp感染使得D细胞旁分泌生长抑素减少，生长抑素对G细胞的抑制作用减弱；Hp感染使得G的敏感性增强；局部炎症的直接刺激及胆囊收缩素对G细胞的反馈抑制减弱等引起胃泌素分泌增加，作用于壁细胞胃泌素受体使得胃酸分泌增加，同时胃泌素长期刺激导致胃粘膜壁细胞数目增加也是胃酸分泌增加的重要原因。

  　长期大量饮酒及服用非甾体抗炎药可通过干扰花生四烯酸代谢、启动脂质过氧化及直接刺激等诱导胃酸分泌增加；各种因素导致的胃排空迟缓，食糜在胃窦部停留时间过长，食糜的直接刺激及牵张反射均可使壁细胞分泌胃酸增加；十二指肠液反流使胃酸对G细胞的反馈抑制减弱，胃泌素分泌增加，此外，反流的十二指肠液还可破坏胃粘膜黏液屏障，增加胃内容物的直接刺激，以至胃酸分泌增加，引起胃粘膜损害。

酸相关性疾病的发病机制

  　人体胃腔内存在着Hp感染、胃腺分泌的盐酸和胃蛋白酶、长期大量抽烟与饮酒，长期服用非甾体抗炎药及甾体抗炎药、食物冷热和辛辣刺激及十二指肠反流等共同构成对胃粘膜的损害因素。胃粘膜的黏液颈细胞分泌含有蛋白质、糖蛋白、粘多糖的黏液，在胃粘膜表面形成500um的保护层，与其中的HCO3－构成黏液－HCO3－屏障，从而减少粗糙食物的机械刺激、阻断胃酸胃蛋白酶等损害因素直接与胃粘膜细胞接触、中和局部胃酸以使粘膜下pH值明显高于胃腔(6.96～7.26)；胃粘膜单层柱状上皮间存在紧密联接，与细胞膜一起构成一道粘膜屏障，H＋、K＋、Na＋及Cl－等离子自由通过；正常的胃粘膜血流量将及时带走局部有害物质和提供营养，在胃粘膜的保护中起着重要作用；此外胃粘膜组织中还富含前列腺素E、表皮生长因子等具有保护细胞、促进细胞增殖修复的物质。生理情况下，胃粘膜表面的这些损害因素和保护因素处于动态平衡状态，维持单层柱状上皮细胞的结构完整性和正常生理功能。

  　Hp感染、胃液分泌增加、长期大量抽烟与饮酒，长期服用非甾体抗炎药、食物及十二指肠反流等物理化学因素刺激增强和保护因素的减弱都会导致这一动态平衡失调，粘膜黏液屏障破坏，H＋迅速地向粘膜内扩散而引起一系列病理过程，即Goodwin的所谓的“漏屋顶学说(the leaking roof hypothesis)”。该学说把损害因素破坏的胃粘膜比喻为漏（酸）雨的屋顶。各种损害因素引起胃粘膜炎症，屏障功能破坏，H＋反弥散进入柱状上皮组织，引起上皮细胞损害，黏液及HCO3－分泌减少，细胞间致密连接破坏，以及细胞离子交换功能紊乱等导致更多H＋及胃蛋白酶反渗至粘膜组织。局部组织H＋的集聚使得pH值降低，细胞内许多代谢酶类功能改变，能量生成障碍，细胞膜的主动转运过程失常，从而导致细胞的变性坏死。反渗的H＋还能够刺激肥大细胞，分泌组织胺，组织胺通过旁分泌作用于壁细胞使胃酸分泌进一步增高；同时，组织胺还能够刺激局部组织，引起毛细血管扩张，通透性增加，以至于形成恶性循环，最终导致粘膜充血水肿、出血、糜烂甚至溃疡的发生而出现一系列的临床症状和体征。

酸相关性疾病的治疗

  　(一)治疗目的 酸相关性疾病是由于胃酸分泌增多一起的一类疾病，虽然其治疗方案各有特点，但有着共同的治疗目的：“消除或减轻症状，促进损伤粘膜的生长和修复”。
  　(二)治疗方法 根据酸相关性疾病的发病机制，其治疗方法主要包括祛除“病因、保护胃粘膜及抗酸治疗”等三个方面。
  　1．祛除病因 酸相关性疾病的基本病因包括Hp感染、长期服用非甾体抗炎药、抽烟酗酒及十二指肠液反流，故祛除病因应当首先养成良好的生活习惯，戒除烟酒；尽量减少服用胃粘膜刺激性药物；与此同时，应当根除感染的Hp，目前公认的抗Hp方案有质子泵抑制剂(PPI)联合两种抗生素或铋剂联合两种抗生素，目前推荐的疗程为7天以减少耐药菌株的产生。PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑四种，常规剂量，每日2次口服；枸橼酸铋钾440 mg/d，分两次口服；抗Hp的抗生素主要包括克拉霉素或甲力(皆为甲基红霉素)500～1000mg/d分两次口服，阿莫西林1000～2000mg/d，分两次口服，甲硝唑800mg/d，分两次口服，呋喃唑酮200mg/d，分两次口服；另外尚有人用庆大霉素、四环素等抗Hp治疗，但由于其副作用及严重耐药而很少被应用。近年来，由于长期大量应用，甲硝唑耐药菌株的数量明显增加，同时也出现克拉霉素和阿莫西林耐药菌株，因此有条件的医疗单位应当进行Hp的培养及药物敏感试验，以指导有效的治疗。
  　2．保护胃粘膜 硫糖铝、碳酸铝镁制剂（如达喜）及胶体铋剂在胃酸的作用下形成胶体状物质，附着于受损的胃肠粘膜，使得破损的“屋顶”暂时得以修复，阻断酸雨(H＋)和胃蛋白酶的渗漏，从而减轻粘膜损害，有利于粘膜修复；同时胶状粘膜保护剂还可以富集来源于口腔唾液腺的表皮生长因子，以促进粘膜的再生。
  　3．抗酸治疗 本节讨论的主要是胃酸分泌增多性的酸相关性疾病，因此，抗酸治疗是该类疾病的主要治疗手段。根据抗酸药物作用机制的不同又可分为制酸剂和抑酸剂。制酸剂主要是指能够中和胃酸的碱性药物，应用后可迅速升高胃内pH值以减轻临床症状。如氢氧化铝凝胶、胃达喜、小苏打。由于这类药物不能有效地阻断胃酸分泌，故对粘膜糜烂、溃疡的治疗疗效不如抑酸剂，治疗周期较长，临床上不常单独应用该类药物治疗酸相关性疾病。根据作用于壁细胞的不同靶点又将抑酸剂分为胃泌素受体抑制剂、胆碱能受体抑制剂、H2受体抑制剂和PPI。
  　(1) 胃泌素受体抑制剂 该类药物有丙谷胺，因其抑酸作用较弱，且与受体结合的特异性不强，目前临床上已经很少应用。
  　(2) 胆碱能受体抑制剂 既往常用的胆碱能受体抑制剂是普鲁苯辛、阿托品和山莨菪碱能够抑制壁细胞膜上的M受体结合有效地抑制胃酸分泌；同时可阻断消化道平滑肌M受体，解除平滑肌痉挛，缓解疼痛。但是由于其对受体所在组织器官的选择性不强，因而可引起全身毛细血管扩张、口干、心跳加快、增加眼压及加快心率等副作用，而不为临床所常规应用。新近研制的具有较高的胃肠平滑肌M受体选择特点的哌仑西平(prenzepine)，具有较好的抑制胃酸分泌和解痉功能，而副作用较少，具有较好的临床应用前景。
  　(3) H2受体抑制剂 自20世纪80年代初期研制出第一种H2受体抑制剂西咪替丁(1982年)以来，不到10年时间，相继有雷尼替丁(1984年)、法莫替丁(1985年)、尼扎替丁(1990年)及罗沙替丁等问世，从而使酸相关性疾病的治疗发生了质的改变。雷尼替丁抑酸强度明显高于西咪替丁，而法莫替丁为最强。西咪替丁和雷尼替丁主要经过肝脏细胞色素P450氧化酶系代谢，因此可以影响许多药物的代谢，临床上具有抗雄激素作用、引起粒细胞缺乏及血小板减少、转氨酶升高及轻度的腹泻皮疹等，而且由于其对组织胺其他型受体也有一定的作用，故可引起胃粘膜血流量及脑血管血流量改变的副作用。而法莫替丁基本不经过肝脏P450 代谢，故不影响其他药物代谢，也无抗雄激素样作用，其他副作用也较为少见。
  　(4) PPI PPI是目前抑酸作用最强的一类药物。自1991年首先研制出第一个PPI奥美拉唑(omeprazole)以来，现在已经研制出泮托拉唑（pantoprazol）、兰索拉唑(lansoprazol)和雷贝拉唑(rabeprazole)。PPI是一类弱碱性的脂溶性物质，口服后很快备吸收，经壁细胞泌酸小管膜分泌至泌酸小管，在酸性环境下与H＋结合成离子状态并得以活化，其次磺酰基团与质子泵的巯基进行不可逆的结合，形成二硫键，从而使质子泵永久性的失活，壁细胞泌酸功能的恢复必须依靠24小时后从新合成新的质子泵，故该类药一次性给药，其作用能够持续24小时。美拉唑、泮托拉唑及兰索拉唑主要通过肝脏细胞色素氧化酶P450代谢，故与其他药物有交互影响，同时由于参与代谢的氧化酶具有遗传多态性，部分患者酶的活性较强而用药效果可能不太理想，新一代PPI雷贝拉唑在体内主要通过非P450酶代谢，其Pka值明显高于其他三种PPI，故具有作用起效快，副作用少等特点，但仍未克服PPI应用夜间酸反跳的缺点。
  　(三)酸性相性疾病的抑酸剂选择
  　1．胃食管反流病 对于胃食管反流病的治疗要求食管内pH>4的时间必需大于18h/d。其药物的选择有stepdownh和stepup之分。前者要求首先选用PPI或加用促动力药，疗程8~12周，根据病情可逐步换为H2受体抑制剂维持治疗；而后者则要求首先选用H2受体抑制剂，如果疗效不佳，再改用PPI。目前多数学者主张应用stepdown方案。
  　2．消化性溃疡 对于消化性溃疡伴大出血者，要求维持胃内pH>5的时间在每天20小时以上，因此应该首先选用PPI；活动性溃疡患者要求胃内pH>3的时间不少于每天18小时，可以根据患者的病情，酌情选用PPI或H2受体抑制剂。疗程分别为4～6周和6～8周。
  　3．急性胃粘膜病变 伴有消化道大出血者处理同消化性溃疡，如为单纯性糜烂可酌情选用PPI或H2受体抑制剂。
  　4．功能性消化不良 对于胃酸分泌过多性功能性消化不良要求其胃内pH>3的时间不少于每天12小时。故可根据病情选用H2受体抑制剂PPI。