神经科学发展的历程及思想的变迁

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神经科学发展的历程及思想的变迁



徐敏



中国科学院神经科学研究所 突触可塑性实验室



一百多年以来人们一直试图弄明白我们这个奇妙的大脑是如何工作的，富有戏剧性的是，我们赖以理解这个奇妙的脑的正是我们这个奇妙的脑本身，这个问题本身似乎是个永远没有尽头的循环。今天，我们研究这个问题的学科就是神经科学，我觉得神经科学是个极富挑战的学科，一来是因为上述的神秘；二来是因为它本身的复杂。同时，我觉得神经科学又是一个危险的学科，之所以说它危险，是因为面对如此神秘而复杂的人类灵性的源泉，你往往会感到无知与无助。在无知无助的情况下，人类的选择往往就是屈服。这就是它的可怕之处，你不但没有征服它，反而被它所征服。在某种程度上，我发现了一个普遍的现象，如果你看多了科学家――尤其是生物学家的晚年写的回忆录，你最大的感觉就是这不是一个科学家写的传记，更像是一个神学家的传道书。科学解释不了的就是神学的领地，他们面对自己的过去，往往会发现自己的无知，感叹造物的神奇，从此坠入了神学的领地――这就是我讲的人类被征服的最好的例子。下面写的这些大部分是参考了Thomas D. Albright，Thomas M. Jessell， Eric R. Kandel 和 Michael I. Posner所写的《Neural Science: A Century of Progress and the Mysteries that Remain》，以及 Eric R. Kandel，James H. Schwartz 和Thomas M. Jessell 所写的《Principles of Neural Science》。主要是回顾了神经科学发展的历程及思想变迁，由于篇幅的限制，只是选择我个人感兴趣和与我的科研相关的研究的发展历史。



神经科学研究的目标是理解精神、智力活动的生物学基础。神经科学家试图理解发育过程中形成的神经回路是如何使生物体可以感受外部的环境、形成记忆，以及相关经验是如何来指导行为的。另一个神经科学家试图理解的方面是，情绪的生物学基础。他们想理解情绪是怎样丰富我们的日常生活的，以及在忧郁症、狂燥症、精神分裂和老年痴呆等病理条件下情绪是如何失控的。这些都是生物学领域中最复杂的问题。



历史上，神经科学家研究这些问题主要采用了两条截然不同的思想线路：还原论和整体论。还原论又被称为自下而上的研究方法。该方法试图通过研究单个分子、细胞或回路等神经系统的基础元素的特性来理解神经系统。这种思路可以研究神经细胞的信号传递特性，从而了解神经元相互之间是如何通讯的，彼此之间通讯的模式在发育的过程中如何建立的，以及这种模式是如何被经验活动所修饰的。整体论，又被称为自上而下的研究策略。他主要是从研究功能入手来理解神经系统，该方法主要关心的方面是系统的活动如何调节或是反映在行为上。这两套研究思路都有不可避免的缺点，但是在神经科学反展的历史上也都曾取得了重大的成就。



采用整体论研究神经科学的科学家们，早在十九世纪中叶就取得了他们的第一个重大的成功，即采用选择性损毁特定脑区的方法来分析行为的变化。以Paul Pierre Broca 为代表的临床神经科学家们，通过上述损毁的方法发现人类大脑皮层不同区域行使着不同的功能，即大脑皮层曾在功能上的分区。损毁不同的脑区会导致不同的认知障碍。例如，损毁特定区域会影响语言的理解，而另一个特定脑区的损毁则会导致语言表达的障碍；同样，他们还观察到某些脑区与运动视觉或形状视觉相关，另一些与长期记忆的存储有关等等。这些研究的另一个重要的意义在于，它阐明了神经科学的一个基本概念：无论多么复杂的精神活动都是源自大脑的，理解特定的精神活动的关键在于阐明不同脑区之间是如何交换信息，从而导致了特定行为的发生的。因此，这些整体论的分析研究揭示了精神活动的非神学化的一面，为神经科学的研究奠定了基础。



整体论研究的第二个辉煌的时期是二十世纪初，这时的主要的工作由认知心理学的先驱们完成的。他们的工作使我们认识到感知不能简单的理解为一些简单的相互独立的感觉信息的加和。以视觉为例，对于一个视觉场景的感知，不能简单的理解成是大小、颜色、亮度、运动和形状等一些相互独立的感觉元素的加和。并且，这些开创性的工作还表明，我们感知到的图像的某个特征是依赖以该特征所存在的背景的。比如说，在不同的背景下我们会感觉到同一物体的形状发生了变化。这方面工作的重要之处在于，它使我们认识到对于感知的理解，我们不能仅仅去探讨被感知元素的各个物理特性是如何被我们的大脑所感觉的，更重要的方面的是我们要去理解我们的大脑是如何根据这些基本的感觉信息来重建这些信息所反映的外部世界的。



脑成像技术的出现及发展大大改善的十九世界初临床神经科学家只能依靠损毁来研究脑功能的景况，现在我们可以借助此技术在无损伤的情况下来研究正常人的认知功能。通过结合现代认知心理学和高分辨率的脑成像技术，我们现在可以直接来研究生理条件下大脑的高级功能，并且能够详细的研究大脑重现外部世界的本质。



还原论的成功是出现在二十世纪对于大脑的信号系统的分析研究上。这些工作使我们了解了神经信号传递的一些基本的分子机制，比如，单个神经元是如何通过产生全或无的动作电位来进行长距离的信号传递的；神经元之间又是如何通过突触传递来实现彼此之间的通讯联系的。这方面的工作显示，无论是长距离的还是短距离的信号传递在所有动物的神经系统的各个部分都是采用了相同的方式进行的。之所以大脑的各部分拥有不同的功能，并且不同的种属之间在神经系统上存在着巨大的差异原因，并不是组成它们的基本元素神经元在传递信息时采用了不同的分子机制，而是在于它们所拥有的神经元的数量不同，并且更重要的是神经元之间的联系是有很大差别的。通过单细胞的研究工作，我们还了解到感觉刺激是如何被分类并通过不同的途径转化成大脑可以理解的电信号的。这方面的工作也证实了形而上学心理学家的推测，即我们的大脑的感知并不是简单的复制了外部的物理世界，而是从最初的初级感觉器官中就开始了对感觉物理信息的抽象和重现。



在下面对于神经科学发展历史的回顾过程中，根据本人的兴趣和研究方向，主要概括了一下几个方面：突触电活动、突触传递和突触的可塑性。希望能从这几个方面的发展的历程中重温那些激动人心的发现的历史，体会神经科学百年历史之中思想的变迁。



现代神经科学起源于二十世纪初，当时Santiago Ramon y Cajal 提供了神经系统中细胞理论同样适应的关键性的解剖学证据，并且，Cajal 进一步提出了这样的假说：神经元是神经系统中信号传递的最基本的单元，神经元之间存在这精确的联系。Cajal 的神经元学说再现了二十世纪初神经科学家对脑的细胞学结构观念革命性的转换过程。大多数十九世纪的解剖学家包括Joseph von Gerlach, Otto Deiters 和 Camillo Golgi 都对神经元的复杂形状和它们那些看上去似乎无穷无尽的分支以及树突轴突之间的联系感到困惑。他们普遍认为Schleiden 和 Schwann 提出的细胞学说在神经系统中是不适应的，他们认为整个神经系统是一个网状的结构，胞体仅仅起了营养的作用。



在十九世纪的解剖学家中流行个两种比较普遍的困惑。第一个困惑是单个神经元的轴突和众多的树突是否确实有从同一个细胞中分化产生的。在相当长的一段时间里，他们不能理解为什么形态相似、拥有细胞核的胞体可以发出形态功能完全不同的两种突起：一方面是作为接收其它神经元信息的树突；另一方面是向其它神经元长距离传递信息的轴突。对于这些困惑的解决来自两位解剖学家Ramon y Cajal 和 Ross Harrison 出色的工作。前者采用Golgi 发明的银染色发使人们首次观察到了单个神经元完整的突起形态，后者则在培养的组织中直接观察到了轴突和树突的发生过程。



第二个困惑是，由于当时技术的限制，解剖学家们不能利用染色方法显示细胞膜的结构，因此他们并不清楚神经元发出的突起是不是也是由膜结构包被的。因此很多人在不同神经元的突起相互联系的地方细胞质是连通的，这样这个神经系统就形成了一个网状结构。当时最典型的看法就是一个神经元所发出的突起是进入临近的神经元的胞质内的，就像电线一样，电信号就是通过相互联系的胞质来传播的。这个困惑的解决最先是基于Cajal的观察因：他发现有些突起是终止在临近细胞的胞体上的，而且这样的结构明显的存在不连贯性，因此他直觉的认为应该存在神经元之间相互联系的结构－这就是后来Sherrington 所称为的突触。然而，胞质之间是相互独立的最终的证据来自Sanford Palay 和George Palade 把电子显微镜引入到这个研究领域之后才获得的。



Cajal 采用了两种方法学的策略来上面两个问题。首先，他转向研究新生的动物的脑组织，在这种条件下，神经元的密度尚不是很高，并且突起的复杂程度也相对较低。除此之外，他采用了Golgi 发明的银染发来显示突起的形态。Golgi 染色发的优点在于，它只随机的标上少数的神经元，但是它会标出神经元的胞体和所有的突起。借助于这些方法学上的进步，Cajal 观察到，事实上神经元是分离的细胞，并且是有膜结构包被的，并且他根据自己的观察推测，神经元之间的连接是通过特化的结构的。



Cajal 在神经科学研究上最值的推崇的地方在于，他有非凡的推理能力，他可以从静态的组织切片的形态来想象神经元的动态特性，难能可贵的地方是他的大部分的推测都是合理的。在这些推理中，意义最大的莫过于他对神经元极性特性的想象了：他认为树突是输入端，轴突是输出端，电信号只能沿着输入端向输出端传播。



极性理论对神经科学的发展产生了深远的影响，它第一次提供了一个对于不同区隔的神经元功能上存在一致性的观点。此外，通过建立神经系统中信息流动方向的理论，极性论提供了套逻辑上的策略，使得对于神经传导通路的描述变得可能。因此，与从Golgi, Gerlach 和 Deiters 的工作中衍生出来的了混沌理论的最大不同之处在于：混沌理论认为整个神经系统是个复杂的网状结构，因此可以想象的相互联系都是可能的；然而根据极性理论，Cajal 认为大脑的最重要的功能是对信息的处理。



Sherrington 在他的《The Integrative Action of the Nervous system》 一书中继承了Cajal 的一些理念，包括神经元理论、极性理论和突触理论。这本书把神经元的功能延伸到了系统行为的水平。Sherrington 指出神经系统最主要的功能是对信息的整合；神经系统可以权衡一系列不同类型输入信息的权重，然后据此做出最合适的反应。他从三个方面描述了神经系统的整合特性。首先，反射活动是行为整合的一个基本的例子；它们代表了对特定感觉信息输入相应的有目的性的行为反应。其次，因为无论多么复杂的脊髓反射最后都是通过运动神经元完成输出的，所以Sherrington 据此得出结论：运动神经元是神经系统整合动作的最终共同输出途径。最后，Sherringtong 发现并不是所有的突触联系都是兴奋性的，同样存在抑制性的突触联系――这一点是Cajal 没有想到的。根据以上的理论，Sherrington 认识大脑的功能可以以运动神经元的作用过程来解释。他认为， 每一个运动神经元必须权衡所有兴奋性和抑制性输入的比重，从而做出最后的决定――是否激活共同的输出途径来控制行为的输出。因此，大脑的整合过程就是由许多神经元通过以上述运动神经元作用相类似的过程来实现。



在1950年代 和1960年代，John C. Eccles，这位 Sherrington 最后的，也是最有影响力的学生，通过细胞内记录的方法发现了运动神经元是如何通过产生抑制性和兴奋性的动作来完成神经整合的离子机制。此外，Eccles， Karl Frank 和 Michael Fuortes 发现运动神经元中存在一个特化的区域――轴突的起始部（轴丘），该区域对决定神经元的输入是至关重要的。轴丘可以综合所有的兴奋性和抑制性的输入，只有当兴奋性的比重超过抑制性的比重达到某个特定的值时，运动神经元才会发出动作电位。



Sherrington 和 Eccles 的发现说明，神经元解决兴奋性和抑制性之间竞争的策略是采用了Winner takes all 的标准。因此，脑的整合行为的基本的特性可以通过研究单细胞水平上的整合来理解，即在轴丘兴奋性输入和抑制性输入是如何加和而导致全或无的动作电位的产生的。事实上，人们很快就发现对于运动神经元的研究获得的资料是可以相应的推广到神经系统的其它的类型的神经元上的。因此，理解脑的整合特性的最初的工作是可以在单细胞的水平上进行研究的。



事实上 Sherrington 同时代的 Edgar Adrian 和 John Langley 已经把这种单细胞上的神经元电话动特性的分析拓展应用到了大脑的其它区域的研究上了。Adrian 发明了中枢系统的单元分析法，使得在中枢任何部位的单细胞水平上信号传递的研究成为可能。在这方面的工作中，Adrian 发现几乎所有类型的神经元都采用了相同的内部信号传递方式――动作电位。在所有的情况下，动作电位都是以全或无的方式在轴丘产生的，并且在向轴突末梢传播的过程中是不衰减的。据此，Adrian 认为使得不同的神经元传递不同的感觉信息的关键不是取决于他们产生的动作电位有任何不同，而是决定于该神经元所属于的特定的感觉信息通路。



另一为与 Sherriton 同时代的科学家 John Langley 给出了突触传递的化学性本质的初步证据，后来这一理论被 Otto Loewi， Henry Dale 和 Wilhelm Feldberg 进一步拓展并证实。



正是 Ramon y Cajal， Sherrington， Adrian 和 Langley 这些开创性的工作，为二十世纪后半页对于神经信号机制的研究奠定了基础。



1937年 Alan Hodgkin 发现动作电位可以产生一个局部的电流，真是这个局部的电流可以时临近的膜产生去极化，这个去极化可以导致动作电位的产生。正是通过这种在细胞膜上的不断的相互作用，使得动作电位可以不衰减的沿着轴突传播。在1939 年 Kenneth Cole 和 Howard Curtis 进一步发现，当动作电位产生时，轴突膜的电导会发生相应的变化，这个现象提示了动作电位是离子电流的宏观表现。



Hodgkin， Andrew Huxley 和 Bernhard Katz 通过分析动作电位产生过程中特定电流的变化，进一步揭示的动作电位的离子本质。在1950年代，他们发表了一系列里程碑的工作，在这些工作中，他们以乌贼巨轴突为材料，定量的研究了这种离子电流的特性。他么的 观点后来演变成了离子理论，该观点认为静息电位的产生是因为非门空的通道的开放，主要是钾通道的开放；而动作电位的产生和传播则是因为电压敏感性的钠通道和钾通道联合作用的结果。