神经科学：脑研究的综合学科

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神经科学：脑研究的综合学科
神经科学前沿简介

　　对於脑的好奇心，人们长久已有。对於人脑的好奇更是与对於人本身的好奇紧密相关。对神经系统的科学研究，大部分是在本世纪进行的。神经科学这门综合学科在过去二十多年中有显著的进展，加深了我们对神经系统的奥妙的了解，改善了对神经系统疾病的预防、诊断和治疗，促进了相关学科的发展。这里，我简单介绍神经科学的进展，使读者了解神经科学为甚么是令人兴奋的一个前沿学科。


甲　脑的高级功能

　　在生命科学乃至所有科学中，有关脑的高级功能是最令人感兴趣的。

　　自巴甫洛夫（Ivan P. Pavlov）的工作以后，学习记忆这个领域的研究发展缓慢，但在最近二十年中有较多进展。先在低等动物中，后在高等动物中，神经生物学家们对学习记忆的细胞和分子生物学原理终於有了一定了解。在70年代和80年代，以美国哥伦比亚大学的肯德尔（E. Kandel）为代表的科学家们，用低等动物海兔研究了一些简单行为的学习记忆过程。他们找到了这些行为所需要的神经环路，揭示了其学习记忆所依赖的细胞和亚细胞结构（特定的突触），发现了神经信息的变化，并证明了第二信使cAMP的重要性。70年代，英国的布理斯（T. Bliss）和挪威的洛默（Lomo）在高等动物中发现长期性增强作用（LTP），被认为是神经可塑性的细胞机理。其后二十多年内，LTP已在脑内多个部位被观察到，并有证据显示与一些学习记忆的行为有联系。80、90年代，以旧金山加州大学的尼科（R. Nicoll）和斯坦福大学的华裔科学家钱永佑为代表的电生理学家们推进了人们对LTP的神经生理的了解。90年代，以麻省理工学院的日裔科学家利根川和哥伦比亚大学的肯德尔为主的科学家们，结合分子生物学与神经生物学研究高等动物学习记忆的分子机理，发现了影响学习记忆的基因，也再次发现cAMP的重要性，提示低等动物和高等动物的学习记忆原理有部分相似。肯德尔对低等动物和高等动物学习记忆的研究成果，使他成为诺贝尔奖的热门候选者。近年，一些以前人们认为在发育中起营养性作用的分子被发现会影响LTP的出现，研究者从而提出它们可能参与脑的可塑性过程。从分子、细胞水平到整体、行为水平，学习记忆整个领域呈现一片活跃。应该指出的是，已故中国神经生物学家、美国科学院院士、中国科学院上海生理研究所的冯德培，曾在神经可塑性领域作出重要贡献。30年代，冯德培在当时的中国生命科学研究中心??北平协和医学院工作时，发现强直后增强作用（PTP），这一工作实质上是第一个细胞水平的神经可塑性发现。近六十年后，冯德培到肯德尔处访问时，肯德尔让大家“向神经可塑性的先驱致敬”。90年代，冯德培实验室又在LTP方面作出成绩。目前，中国神经科学界，包括上海脑研究所，还在继续进行学习记忆的研究。

　　无创性成像技术成功应用在神经科学的领域中，使人们对脑的高级功能研究进入了前所未有的境界。生命科学上有这样一个事实：很多“生物”学的知识是从“死物”身上、或者从活的部件上得到的。在“有投枪就用投枪”的情况下，这样的研究方式也告诉了我们很多结果。可是我们都知道，脑功能的奥妙之一在於其整体和活体起的作用是与局部和死的系统有质的不同，所以神经科学家特别期待观察活体脑的机会。现代无创性成像技术终於使这个幻想成为现实。正电子发射断层扫描（PET）通过监测发射正电子的分子在脑内的分布，来了解脑内功能活动。这些发射正电子的分子是由人为导入的，根据需要可以观察血流，也可以观察脑内神经递质等分子。以美国华盛顿大学雷克尔（M. Raichle）为代表的科学家们，将PET应用於脑功能的多方面研究，使人们真的可以窥视活体脑的工作。比如，有报导说：音乐家和一般人在听音乐时所使用的脑区是不一样的；也有发现，同一词稪，人把它作为动词想时和作为名词想时所用的脑区亦不一样。在以前，神经科学的内行与外行一样，对这类无从著手研究的“理论性”题目都只能进行“思辨”，无创性成像技术才第一次把它们置於真正的科学基础上。功能性核磁共振（fNMR）是另一已成功应用的无创性成像技术。在脑内，f功能性核磁共振主要检测有氧与无氧血红蛋白的比例，从而观察脑内局部区域血流量，而脑血流量能显示脑局部区域活动情况。它的用处与PET的重舼，但它无需使用人工的同位素，这样更是安全，虽然它能检测的分子也受限制。这些无创性成像技术为科学家和临?医生提供诊断疾病的强有力手段。

乙　脑和神经系统的疾病

　　现代社会中，脑和神经系统的疾患越来越多，在中国这种不断老化的人口中，更是迫切希望能得到解决或控制。神经科学的综合研究，为多种脑疾患的诊断和治疗提供了可能和希望。不仅如此，对神经系统疾患的研究还为其他疾病（如各种癌症）提供了一些有普遍意义的结果和教益。

　　以前，老年性痴呆在中国是不被重视的问题。也许就是因为其常见，很多人以为老年的脑功能病理衰退是正常的“老化”现象。现代神经科学告诉我们，老年痴呆是异常的病变。在过去科学不发达的漫长岁月里，人的寿命不长，这样在进化过程中就没有把造成老年性痴呆的疾病基因筛选、淘汰。现在人的寿命延长后，老年性疾病也就增加得很快。90年代的神经遗传学和分子神经生物学研究开始揭示了老年性痴呆的分子基础。90年代初，以美国华盛顿大学的戈娣（A. Goate）和现在佛罗里达大学的哈狄（J. Hardy）的开创性研究开始，迄今已经有四个基因被证明是与老年性痴呆的发病有关，其中三个的任何一个坏了都不光造成发病，而且还会提早发病年龄。这三个基因是多个遗传因素的一部分，如果中国研究出现在已知的这几个基因和将来会知道的其他有关基因在中国人竤的致病性突变位点，在理论上就可以进行产前诊断，以避免老年性痴呆的发病率在老化人竤中不断增高。利用分子遗传学，神经科学家们也建立了用於药物筛选的老年性痴呆的动物模型。

　　因为美国国立健康研究院科学家的工作，终於在1997年发现了第一个造成柏金逊病的基因，现在世界神经科学界正在探索这个基因的重要性，并希望找到更多的致病基因。在过去几年，精神病的研究工作也有进展，已经有几个研究小组开始逼近精神分裂症的基因了。中风是常见的脑疾患，它的分子和细胞生物学机理在过去十几年被仔细研究。以华盛顿大学的韩／华裔美国科学家崔为代表的神经科学家们，发现了钙离子和谷胺酸受体在中风导致的脑细胞死亡中的作用。中风的细胞和整体动物模型的建立，为筛选治疗药物提供了蚕实的基础。

　　去年的诺贝尔奖得主、加州大学的神经病学家普鲁辛勒（S. Prusiner）研究的是一种神经退行性病变，他提出这种病是由蛋白质造成的传染病，病原蛋白质可以通过改变蛋白质结构使正常蛋白质转化成致病蛋白质。他的假说在80年代不为人们接受，因为一方面大家公认传染病都需要含核酸的病原体，另一方面，人们难以理解蛋白质结构改变如何参与致病。可是过去十年中，越来越多的研究支持普鲁辛勒的假说，虽然这个假说至今仍未完全证明。如果他是对的话，无疑会为分子生物学和生物化学带来突破。

丙　脑发育的分子原理

　　脑的奥妙不仅在於它的功能，还在於这个如此复杂的器官到底是如何形成和发育的。

　　高等动物脑形成的第一步是神经诱导，这是诺贝尔奖得主、德国发育生物学家斯伯曼（H. Spemann）和学生早在1924年发现的。过去七十年中，很多发育和神经生物学家希望找到神经诱导的分子，其中包括英国生化胚胎学家李约瑟（Joseph Needham），但大家的努力都没成功。在过去四五年中，终於有几个美国实验室发现了神经诱导的基因，这些基因的产物分子可以诱导蛙的胚胎组织走上形成神经系统的道路。虽然这些结果仍有待在多种动物中进一步证明，但人们普遍认为神经诱导的分子机理已开始被解决。有一些基因的产物可以造成多个头部的形成，虽然它们不是直接控制神经发育的基因，但也被认为是参与确定头与身体其他部位的关系的分子。

神经发育过程有营养性因子参与。第一个神经营养性因子叫作“神经生长因子”，是50、60年代在美国华盛顿大学的意大利裔女神经生物学家、诺贝尔奖得主莱薇\0蒙太琪妮（R. Levi-Montacini）发现的。她最初与华盛顿大学的德裔犹太生物学家、有神经胚胎学之父之称的汉伯格（V. Hamburger）合作，以后与当时华盛顿大学的生化学家、诺贝尔奖得奖者科恩（S. Cohen）合作，经过较长时间才分离纯化到神经生长因子。长期以来，神经生长因子是唯一的神经营养性因子，但它只影响部分神经细胞。人们一直想找到更多的神经营养性因子。80、90年代中，包括在生物技术公司和学术界工作的神经生物学家们多方努力，通过分子生物学方法，发现了多个神经营养性因子，它们对神经系统多个不同细胞有营养性作用。近年，有一些神经营养性因子被用於临?实验。在当前，它们被认为是治疗神经退行性病变、神经损伤和中风等多种以前束手无策的脑疾患的最佳希望。

　

中国神经科学历史简介

　　中国科技与世界科技前沿的关系，在不同学科是颇不一样的：有些很接近，有些时近时远，有些较远。总体而言，物理学也许是中国科学中与世界前沿接壤最好的一门学科了。在生命科学方面，神经科学这门对脑和神经系统探索的交叉学科，是中国与世界有长期的、良好的接面的学科。这一方面因为中国一直有一些优秀的科学家取得了世界科学界公认的成果，一方面因为中国科学家在这个领域保持了与国际科学界的紧密交流。

甲　中国生理学鼻祖林可胜

　　神经科学作为一门独立学科出现是近三十年的事，但它依附於神经生理、神经解剖、神经生物化学、神经药理学却有很长的历史。中国的神经科学鼻祖、也是中国生理学鼻祖林可胜，英文名字是 Robert K. S. Lim。之所以提到他的英文名字，是因为其特殊的经历。他的父亲林文庆是华侨，做过孙中山的医生，后来是厦门大学的创校校长。林可胜长期在海外成长和受教育，他的夫人是英国人，他的中文不好。1924年，林可胜到北平协和医学院任生理系主任，成为该校第一位华人系主任。他从事过神经生理研究，并以高标准和高要求造就了一批人才。他创立了英文的《中国生理学杂志》和中国生理学会。神经生理在这个杂志和学会里都占相当主要的位置。因为林可胜的研究工作和科学活动的影响，神经生理在中国有很好的开端。《中国生理学杂志》质量之高，曾令诺贝尔得奖者、神经生理学家埃科斯（J. C. Eccles）也为之翘首以盼，这在中文的科学刊物历史上仍然是一个足以自豪的纪录。抗战时，林可胜任职於政府和军队，包括创立全军救护系统，并曾亲上前线救护，以后又创办国防医学院（现在上海的第二军医大学和台湾的国防医学院）。因为这类非科学原因，1949年他离开了中国大陆，而他当时告诉自己的后继者应该留在中国大陆继续发展中国科学。从他到美国后至1969年去世前，林可胜一直关心中国的科学、特别是与神经有关的学科的发展。那个年代，他可能是少有的在英文刊物上被引用的中国科学家。林可胜到美国后，先在普林斯顿的高等研究院从事研究，后任迈尔斯药物公司的研究部主任，从事神经生理的研究。他是很早为世界科学界认同的华裔科学家之一，在生命科学家中更是特别早的。他是中央研究院创始院士，也是生命科学界第一位华裔的美国科学院院士。因为个人和历史的原因，中国科学界和大众对林可胜对中国科学的贡献和他在神经生理的成就所知不多。与林可胜无亲戚关系的林语堂在《八十自述》中提到，他早年因学潮的缘故曾在林可胜家里避风头。70年代，有一些中医药人士抱怨1949年以前的中医药政策是由“斗大的中国字认不得一箩”的林可胜参与制订的。然而，当我们追溯中国神经科学的起源时，我们可以发现林可胜是一位在科学、品味、人格等多方面均令人引以为荣的、爱国的、先驱的科学领袖。

　　与林可胜相近时代的另一位科学家蔡翘，也从事过神经生理的研究。他早年在复旦大学任教，以后领导军事医学科学院。中国早期神经药理学家陈克恢，20、30年代在协和工作期间从中药麻黄中提取了麻黄素，发现了它作用於神经系统。这是中药现代研究的里程碑。麻黄素迄今仍在中外广为应用（如美国常用的感冒复方中就有麻黄素或类似物伪麻黄素），中药来源的化学分子这样为西药常用，是以后中药研究仍未超过的纪录。陈克恢以后长期在美国里莱药厂工作，曾任美国药理毒理学会理事长。

乙　中国神经科学奠基人

　　继林、蔡、陈以后，两位长期於中国科学院工作的科学家冯德培和张香桐，无疑是中国神经科学的奠基人。

　　冯德培於复旦毕业后到协和医学院林可胜处，由林先送至美国，后转赴当时的神经生理中心英国读研究生。冯师从诺贝尔奖获得者希尔（A. V. Hill），於1933年取得博士学位。在与另两位神经生理的诺贝尔得奖者一同从事短期工作后，他於1934年回到协和医学院，在一间地下室开始了独立的研究生涯。直到1995年去世前，冯德培的科学工作几乎全在中国进行。1936-41年在协和期间，他的实验室发表了26篇论文，叙述他们对神经\0肌肉接头处信息传递的神经生理研究的结果。他们的一部分工作支持了当时正在形成的化学传递学说，另一部分则发现了钙离子对信号传递的作用，这后一部分与英国神经生理学家克茨（B. Katz）的工作接近，以致於克茨后来说：要不是冯的工作因日本侵华战争中断，他的诺贝尔奖也许要由冯得了。诺贝尔奖得奖者埃科斯当时急著要看《中国生理学杂志》，就是要读冯德培的文章。冯德培在这一时期的另一发现是强直刺激后增强效应，这是亚细胞水平神经可塑性的一个先驱性电生理发现。40年代中，他到上海医学院任教，再到中央研究院医学研究所筹备处和美国洛克菲勒研究所短期工作；以后，他长期领导中国科学院的生理生化研究所和分开后的生理研究所。冯德培本人一直在有机会时不断继续神经科学研究。60年代，他的实验室研究了神经\0肌肉间的营养性相互作用，也是先驱性的工作。80-90年代，他们重新进入神经可塑性研究领域，这次是看脑内可塑性的分子和细胞机理。他们的文章发表在1994年的《美国科学院院刊》上。冯德培是唯一一位在中国国内因科学研究成就而当选为美国科学院院士的中国生命科学家。一个有趣的巧合是，与他的老师林可胜一样，冯德培的最后一篇研究论文也是刊於《美国科学院院刊》。

　　张香桐在早期家庭境况艰难的情况下，靠才智和毅力最后成为卓越的科学家。他曾就读北大心理系，在协和医学院做过特别生，然后在中央研究院心理研究所工作了一段时间。那时他就开始神经解剖研究，显出科学才能：他关於大脑皮层的解剖研究结果，发表在当时美国最好的神经解剖杂志《比较神经学杂志》（Journal of Comparative Neurology）。40年代初，张香桐赴美留学，师从耶鲁大学神经生理学家弗尔顿（Fulton），获博士学位。他对大脑皮层研究有重要贡献。神经细胞的纤维有轴突和树突两种，轴突的传导神经冲动的功能广为人知，而树突的功能在50年代初仍被了解得很少。张香桐是研究大脑皮层中树突功能的先驱者，他用当时的先进技术记录大脑皮层表面电位，开始研究树突的功能。美国冷泉港每年一次的重大国际学术讨论会，每六七年，主题便轮到神经科学。1952年的冷泉港会议上，张香桐应邀发言，阐述了他对树突功能的看法。1992年国际神经网络学会授予张香桐终身成就奖时，这样评价他的工作：“他自1950年开始作的多种关於大脑皮层神经元树突电位的研究报告，形成了一种划时代的重要标志。它为树突电流在神经整合作用中起重要作用这一概念，提供了直接证据……这一卓越成就，为我们将来发展使用微分方程和连续时间变数的神经网络，而不再使用数字脉冲逻辑的电子计算机奠定了基础。”张香桐在美国一直做到了霍普金斯大学的副教授。当我们环顾今天华人在美国主要大学和科研机构任教的比例仍然偏低的情况，就可以想像当年华人学者在名校任教的情形更是稀有。张香桐在50年代中期回国，即使在当时有较多留学生回国的背景下，像张香桐这样已经在海外有学术领导地位的科学家回国是不多的，在生命科学界更是少有。张香桐回国后先后在生理研究所和上海脑研究所工作，除了从事皮层研究外，张香桐以后还研究了针刺镇痛的神经生理原理，为这个领域带来了严格的科学标准，取得了重要发现。

　　林可胜、冯德培、张香桐在中国和世界科学界中往来自如。林可胜离开中国后在美国也是到很好的机构领导科学研究。冯德培在80年代再被邀请访美时，在加州大学和哥伦比亚大学都是作讲席教授。张香桐以前在美任教，80年代再被美国国立健康研究院邀请时，又获得特别荣誉研究席位。林可胜、冯德培师徒相隔数十年后都成为了美国科学院院士。1989年美国出版的《神经科学百科全书》（Encyclopedia of Neuroscience），将张香桐列为“公元前300年至公元1950年间对神经科学进展有贡献的人物”。他们与国际优秀的科学家建立了良好的友谊和交往，他们促使很多优秀的神经科学家到中国交流，也将中国神经科学的后继人送到国际上顶尖的实验室训练。他们也都将自己与国际交往的关系传给一代代科学的后继人，使中国神经科学界与世界一直保持密切交往。

丙　中国神经科学的后继发展

　　像林可胜、冯德培、张香桐这样有杰出成就的科学家，在中国其他学科中不是没有，但很少。师徒双双成为美国科学院院士的，更只有林、冯一对。林可胜、冯德培、张香桐这些神经科学家在中国生命科学界傲视同侪。在中国的科技、教育界和公众中，知名度比他们大的科学工作者并不少，但论科学上的成就，中国生命科学界的同辈中，没有任何人能超过他们三人。这正表明中国神经科学界是一个“雷声小、雨点大”、有蚕实科学成就而不善公众联络的竤体。在前辈中国科学家的科学传统和直接、间接教育下，中国形成了一支小而精的神经科学研究队伍。

　　神经生理也就是冯德培创立的中国科学院上海生理研究所的一个主攻方向。生理所培养了一批神经生物学家，包括视觉生理学家杨雄里（现任所长）等。

　　在60、70年代的特定历史条件下，张香桐带动针刺镇痛的科学研究，为中国神经科学队伍的培训、发展、保存起了很大作用。当各种对针刺麻醉不严格的“研究”化为历史灰烬后，一支参与过针刺镇痛的科学研究的神经科学梯队却因为有严格的训练而保存下来了，成为中国神经科学发展的重要基础。在张香桐推动下，1980年中国建立了第一个神经科学的专门机构：中国科学院上海脑研究所。它的设立，要略早於国际上后来风行的专门神经科学研究机构和系科的大量设立。这个科学史上少有的中国超前国际的纪录，也从一方面说明了中国神经科学界的目光。张香桐在培养神经科学人才上，为中国作出了很大的贡献。在60年代那么特殊的、不是最适宜於基础科学发展的环境下，他竟然促成当时的学生（现任脑所所长）吴建屏留学英国。张香桐自任美国《脑研究》杂志的编委多年，以后也交给吴建屏。在张香桐的培养下，脑研究所出了一批神经科学家，他们的工作和与世界的交往，使上海脑研究所这样一个迄今规模仍然较小的研究机构能在国际神经科学界令人注目。张香桐与上海第一医学院的神经药理学家张昌绍还培养了中国科学院上海药物所的邹冈。邹冈在50年代末、60年代初发现了吗啡镇痛的脑内作用部位，是当时中国科学少有的领先於世界的一个工作。张香桐和冯德培在50年代末主办的神经生理讲学班，培训了全国一批神经生物学家。

　　除了以上提到的机构外，神经科学研究还於上海医科大学、中国医学科学院、北京医科大学、上海第二军医大学、第四军医大学、军事医学科学院等多个医学院所进行，而中国科技大学、复旦大学、北京大学等综合大学，中国科学院的生物物理所、药物所、生化所、细胞所、心理所、自动化所都有与神经科学有关的研究。一些非生命科学家，如核物理学家唐孝威，也加入了神经科学的研究领域，推动无创性影像技术在神经科学的应用。由不同学科背景的科学工作者组成的中国神经科学会於1995年成立。这些也许都预示著中国的神经科学，会像国际发展趋势一样，有不断增加的学科交叉和综合。

　

结　语

　　神经科学是一个包含较广、综合性强的学科，它的进展也是多方面的，不可能在此一一介绍。但是，我们可以从以上简介看到，神经科学在分子、细胞到整体各个层次都有全面的推进；这种推进对基础科学和临?应用都带来了实质的利益。从上面这些前沿介绍，大家也可以看到，神经科学还不能回答一般大众提出的对脑功能的好些问题，也还有好些脑疾患不能有效治疗。这些不足，正好说明神经科学是一个有广阔前景的学科。

　　从神经系统的重要性、学科在当代已有的迅速发展势头和学科未来深远的前景这三方面，都显示同样一个信息：神经科学是科学前沿有前途的学科。在这样的背景下，便不难理解神经科学为甚么会引起国际兴奋、得到国际科技界的重视和一般人竤的支持，也容易令人想到中国神经科学研究发展规模需要跟上世界的发展趋势。