松弛DNA导致衰老

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werner综合征是一种罕见疾病，患者会表现出类似早衰的症状——通常在20多岁就头发花白，30几岁出现白内障和骨质疏松症，60岁前死亡。
　　

通过对胚胎干细胞进行遗传修饰（如图），研究人员发现了可能导致Werner综合征的缺陷。
图片来源：DAVID SCHARF/SCIENCE SOURCE

如今，研究人员首次得到了携带能够导致此类疾病症状的基因缺陷的多功能干细胞。他们的分析表明，缠绕松弛的DNA引发了werner综合征所表现的身体机能的快速下降，同样也能促进普通人的老化。

长期以来，科学家们试图了解一些使小孩看上去像老人，并在十几岁就死亡的疾病是否真的体现了身体的老化，例如werner综合征和早年衰老综合征（HGPS）。方法之一是仔细检查病人的干细胞，这是一种能够产生不同类型组织的非特化细胞。例如，四年前，加利福尼亚州，圣迭戈生物科学研究所的发育生物学家Juan Carlos Izpisua Belmonte和他的同事们说服HGPS患者提供他们的皮肤细胞，将其改造成一类干细胞，即所谓的诱导多功能干细胞（iPS）。

然而当研究人员用来自于werner综合征病人的细胞尝试同样的方法时，“很棘手，我们并未成功，” Izpisua Belmonte说。这些细胞损伤太严重而不能产生iPS细胞。因此研究者们选择另辟蹊径。突变使得患有这种综合征的病人（在人群中的比例约为1/200000）要么缺少复制和修复DNA的werner蛋白（WRN），要么产生了具有缺陷的蛋白。研究团队从拥有正常WRN基因的人类胚胎中获得干细胞。然后在基因中剪掉两个小片段，从而产生丢失Werner蛋白的胚胎干细胞。

胚胎干细胞（ES）可以产生我们身体中任意类型的细胞，研究人员最初获得的那些细胞看起来还很正常。然而，werner综合征的症状表明患者的间质干细胞（MSCs）有缺陷，这是一类更为特化的干细胞，是脂肪，软骨和骨细胞的来源。当研究团队诱导胚胎干细胞发育MSCs时，细胞出现了迅速的老化。例如，DNA损伤——细胞衰老的标志之一——在MSCs中普遍出现。细胞逐渐丧失了分裂能力并出现其他进入停滞状态（称为细胞衰老）的特征，这可能损害损伤组织自我修复的能力。这些MSCs的端粒要比正常细胞的短，这是用于保护染色体末端的结构。许多研究人员认为，这些结构的衰退导致了衰老。

其他研究表明，随着年龄的衰老，机体会改变其包装自身DNA的方式。DNA不是在细胞内自由浮动的。细胞会把遗传物质缠绕在蛋白质周围而形成染色质。年轻富有活力的细胞一般会将一部分染色质压缩成有序排列的结构，称为异染色质（heterochromatin）。Izpisua Belmonte和同事们在Science网站上的报道中称，干细胞中异染色质的数量下降了。

研究人员发现，同样的事情发生在正常衰老的人群中。他们检测了六个年轻人，六个中年人以及老年人的MSCs，这些人都未患有werner综合征。研究人员发现在老年组中，异染色数量存在最少，这表明，随着年龄的增长，他们的DNA已经变得越发杂乱。

“这项研究提供的证据表明，异常的染色质结构...可能是遗传性疾病werner综合征出现早衰老特征的主要因素，”Robert Brosh说，他是马里兰州贝塞斯达的国家老化研究所的分子生物学家，其本人并未参与该研究。此外，他还提到，这项工作表明“有缺陷的染色质组织可能也导致了正常的老化。”

南加州大学洛杉矶分校的生化学家Lucio Comai说，这并不是第一次有研究指出异染色质数量在早衰条件下出现下降了。但是，“它强化了在这些疾病和衰老中染色质所起作用的重要概念”。

如果异染色质的减少确实驱动了衰老，研究人员也还需要确定这一过程是如何进行的。DNA紧密卷曲通常使基因沉默，减少细胞中异染色质的数量可以开启本该关闭的基因， Izpisua Belmonte说。

异染色质也会阻碍转座元件，转座元件是我们基因组中可以来回跳跃的DNxxx段。Comai指出，异染色质数量的减少会释放这些活跃的DNA链，从而导致突变随着它们的移动而发生。
（翻译：刘晓丹