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抗肿瘤药物喜树碱及其衍生物的研究现状及前景

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发表于 2005-1-7 22:03:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
        抗肿瘤药物喜树碱及其衍生物的研究现状及前景

上海仁济医院临床药学药理研究室(上海200001) 崔岚 戈升荣 王平全

1喜树碱?

喜树碱(Campotothecin, CPT)是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中提取出来的一种五环的生物碱。喜树广泛分布于亚洲,在我国分布尤其多。M.E.Wall等分离出该生物碱,并在小鼠体外肿瘤实验中发现其有很高的抗肿瘤活性,其抗瘤活性与拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)的作用有关。在作用过程中喜树碱内酯环打开,酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用,使拓扑异构酶的活性受到抑制。而拓扑异构酶Ⅰ在DNA的复制、转录和重组中均起着重要作用。CPT含有一个内酯环,故在水溶液中不稳定,极易水解开环形成羟基羧酸盐而失去活性,在中性或碱性条件下,水解平衡易向生成活性低的羧酸盐移动,pH值降低有利于有活性的内酯的生成。临床试验表明,CPT对胃癌、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效,但它有严重的不良反应,如:骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等。

2喜树碱衍生物

自拓扑异构酶Ⅰ发现以来,人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物,至今,已有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段。在美国,两种喜树碱衍生物已被批准用于实体瘤的治疗:伊诺替康(irinotecan, CPT11),用于其它抗癌药物无效的转移的结肠直肠癌;拓扑特肯(topotecan, TPT),用于晚期的难治性卵巢癌。研究这两种喜树碱衍生物的抗瘤谱及确定其用途的进一步的临床试验正在进行。其它几种喜树碱衍生物目前在临床试验阶段,包括9?氨基喜树碱(9?aminocamptothecin, 9?AC)、9硝基喜树碱(9?nitrocamptothecin, 9?NC)、GI147211和DX?8951f。

2.1伊诺替康(irinotecan, CPT11)

CPT11,[即7?乙基?10(哌啶基?1?哌啶基)?羧氧喜树碱],是一种前体药,经羧酸酯酶转移酶把10位的双?六氢吡啶链裂解开转化为SN38,即7乙基10羟基喜树碱,SN38是CPT11活性代谢物,其抑制拓扑酶Ⅰ的活性远大于CPT11,在人体肝微粒体中羧酸酯酶的活性很高,在其它组织如胃肠粘膜、肿瘤细胞中也有较低的活性。

2.1.1毒理学

CPT11的剂量依赖毒性主要是迟发的腹泻[1],通常发生于使用后第二、第三周,可以很严重,甚至危及生命,而且一旦出现,常用量的抗腹泻剂通常对其无效,可用大剂量的洛哌丁胺支持治疗[1]。最常见的血液毒性是剂量依赖的中性粒细胞减少,骨髓抑制一般不累及,严重的贫血和血小板减少比中性粒细胞减少少见得多。CPT11也可引起急性早发性腹泻,在使用后几小时内发生,很少有剂量依赖关系,并与一系列迷走神经受刺激的症状同时发生,如:脸红、出汗、流泪、鼻充血、轻度头痛。当CPT11剂量超过240 mg/m2时,这些症状更为常见,与CPT11抑制胆碱酯酶有关。SN38不具有胆碱能作用,不会出现这些症状,其它血液学毒性包括恶心、呕吐、食欲下降、乏力、腹痛、脱发、碱性磷酸酶和/或肝转氨酶上升。心血管毒性偶见,日本临床试验中曾发现一些并不严重的心动过速,一例心动过缓[2]。

2.1.2药动学

CPR11在血浆中内酯的AUC占36.8±3.5%,SN38内酯的AUC占64.0±3.4%[3],SN38的血浆蛋白结合率大于90%。一次静脉注射后,SN38的血浆半衰期为10.2 h左右。因此,短时间静注后SN38的纳克分子浓度将持续48 h,比其它喜树碱衍生物长得多,药物作用时间延长可导致更多的细胞进入S期,从而杀伤更多的细胞。

2.1.3抗瘤活性

CPT11对转移性结肠直肠癌有效,对经5-Fu治疗过的结肠直肠癌病人也有效[1,4,5,]。FDA已经批准CPT11每周使用一次作为转移性结肠直肠癌的二线治疗药物,这标志着自5-Fu发现以来,第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的新型药物问世了。CPT11对非小细胞肺癌和小细胞肺癌均有一定疗效。

2.2拓扑特肯(topotecan, TPT)

TPT,[即(S)?9?二甲氨甲基10羟基喜树碱盐酸盐]是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物,有9位上有一个稳定的碱性侧链。

2.2.1毒理学

TPT主要的剂量依赖性毒性是骨髓抑制[6,7],中性粒细胞减少症和血小板减少症[8]多见,骨髓抑制通常不蓄积。虽然GCSF可以防止严重中性粒细胞减少,但缺乏进一步的临床研究证明使用TPT的引起的严重中性粒细胞减少必需加用GCSF。TPT相关的非血液学毒性一般耐受性良好[8],以恶心、呕吐、脱发、粘膜炎、肝转氨酶升高、皮疹、发烧为常见。TPT给药后,严重的腹泻少见,出血性膀胱炎未见报道。

2.2.2药动学

TPT在人血浆中内酯的AUC占总药量(内酯+羟酸盐)的33%,血浆蛋白结合率低于20%,比报道过的其它喜树碱衍生物都低,这可能正是使TPT易于进入脑脊液的原因,血浆中未现活性代谢物。肾脏排泄是该药消除的主要途径,注射30分钟后25~40%的药物以原形由肾脏排泄。TPT的最终半衰期为3.3 h左右,在所有已知半衰期的喜树碱衍生物中最短。口服的生物利用度为30±7.7%。由于它主要经肾脏排泄,所以肾功能不全的病人使用时要调整剂量,肝功能不全显示高胆素症的病人使用TPT不需要调整剂量。

2.2.3抗瘤活性

1996年,TPT被美国批准用于其他化疗药无效的卵巢癌的治疗。在小细胞肺癌和非小细胞肺癌[7]中TPT对以前未经治疗的病人均有一定疗效,而对VP16和顺铂耐药的小细胞肺癌有抗瘤作用[9]。

2.39?氨基喜树碱(9aminocamptothecin,9AC)9AC是一种水溶性的喜树碱衍生物,在喜树碱的9位上有一个氨基。主要剂量依赖性毒性反应是中性粒细胞减少,血小板减少症[10]较少一些。其它毒性反应包括贫血、乏力、恶心、呕吐、腹泻、脱发和粘膜炎。9AC无肺毒性,不引起出血性膀胱炎。在药动学研究中,病人血浆中9?AC内酯占总药(内酯+羧酸盐)的8.7±4.7%[11],这与早期研究中9?AC内酯在人类血浆中的稳定性要比其它喜树碱衍生物如CPT11、TPT好的结论是一致的。血浆中9?AC的消除半衰期为8.4±2.1 h,稳态时分布容积为23.6±10.61 l/m?2[11]。Siu LL等[12]推荐9?AC的给药方案为每5周中4周,每周1次,每次1.65 mg/m?2。Langevin AM等[13]对9?AC治疗儿童难治性实体瘤进行了药动学研究。在药效学研究中发现9?AC的稳态血浆浓度与剂量依赖的中性粒细胞减少性毒性反应有关[11]。在Ⅱ期临床研究中,注射9?AC治疗难治性复发淋巴瘤有效率为25%[13],治疗难治性乳腺癌有效率为17%,非小细胞肺癌有效率11%,以前曾治疗过的结肠直肠癌的病人有一定反应。9AC与其它抗肿瘤药有交叉耐药[13]。3发展方向

3.1发现其它衍生物

CPT11和TPT成功的发现和应用引起了人们对其它新的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的开发,另外四个喜树碱衍生物在临床试验阶段,包括9AC、GI147211(GG211)、9NC和DX8951f。GG211, 7(甲基哌嗪亚基)?10,11?亚乙基?二羟基?20(S)喜树碱二盐酸化物],是一种水溶性的全合成喜树碱衍生物。临床前和早期临床试验证实其有抗肿瘤活性,剂量依赖性毒性是中性粒细胞减少,其它毒性包括轻微的恶心、呕吐、乏力、头痛、静脉导管感染和脱发。最终消除半衰期平均为7.5 h,在肾脏中以原形排泄平均占11.4%[14]。9NC, 9硝基喜树碱],在体内转化为9AC。DX8951f是一种非前体药的喜树碱衍生物,对裸鼠的多种异体移植人类肿瘤有潜在活性,对某些肿瘤的体内抗瘤活活性优于已有的其它喜树碱衍生物[15]。对喜树碱其它衍生物的开发研究也正在进行[16]。

3.2扩大抗瘤谱

除结肠直肠癌外,CPT11在其它实体瘤中的单药疗效近年也有报道,如子宫颈癌、卵巢癌和胃癌。MiKi T等[17]报道CPT11对裸鼠异体移植的一种肾肿瘤有效。TPT在血液系统恶性肿瘤方面也有很好的前景,对脊髓发育不良综合征、急性白血病、恶性淋巴瘤等单独使用均有效。现在,TPT与其它抗癌药阿糖胞苷、环磷酰胺、VP16联合使用治疗血液系统恶性肿瘤的临床研究正在进行。有关TPT临床应用的更深研究包括TPT单用治疗卵巢癌、小细胞肺癌。

3.3联合应用

CPT11的临床发展集中于与其它抗肿瘤药物的联合应用方面。CPT11联合与5Fu、四氢叶酸联用治疗结肠直肠癌的试验处于正在进行阶段[1]。其它的联用包括与顺铂治疗非小细胞肺癌[18]、卵巢癌[19],与顺铂、丝裂霉素联用治疗子宫颈癌[20],与VP16[21]、5Fu[22]、长春地辛联用等。Pei XH等[23]建议SN38可与VP16、阿霉素、5-Fu、博来霉联用治疗非小细胞肺癌,与顺铂、VP16、紫杉醇联用治疗小细胞肺癌。TPT与紫杉醇联用治疗卵巢癌[24]有待于进一步研究。其它联用包括与VP16[25]和烷经剂[26]等。拓扑异构酶Ⅰ在DNA修复中的作用使喜树碱类在临床上用作放射敏化剂。它在体外实验中能提高射线介导的细胞毒作用,在实验室中只要相当短时间应用TPT就可以提高放射敏感性,但必须在照射后马上使用TPT才能增强细胞毒作用,时间长后再服用TPT不产生增效作用。CPT11与放疗联合应用治疗晚期结肠直肠癌的研究也正在进行。在体外实验中,其它喜树碱衍生物如9?AC,也显示出时间和剂量依赖的放射敏化作用。放疗和拓扑异构酶Ⅰ作用剂的联合应用正处于Ⅰ期临床阶段。

3.4其它应用

拓扑异构酶Ⅰ抑制也可作为一种抗病毒药物使用。拓扑异构酶Ⅰ在HIV逆转录酶功能方面起一定作用,喜树碱对拓扑异构酶Ⅰ的抑制作用可阻止逆病毒引起的小鼠恶性肿瘤的发展。有关喜树碱衍生物对卡波济肉瘤(Kaposi's sarcoma)和HIV相关淋巴瘤的抗肿瘤和抗病毒活性的临床试验正在进行。曾有报道一位因条件致病菌JC乳多空病毒感染中枢神经系统而引起进行性多病灶性脑白质病(PML),用喜树碱治疗后出现症状改善。可见,拓扑异构酶Ⅰ作用剂喜树碱对除恶性肿瘤以外的其它疾病治疗有发展前途。

3.5不良反应的研究

由于喜树碱及共衍生物引起DNA损伤,所以具有潜在的致突变性,能引起染色体畸变包括姐妹染色体交换增加,基因缺失,基因重组排列。拓扑扑异构酶Ⅱ抑制剂同样能造成DNA损伤,如doxorubicin和VP16,这两者有引起第二种肿瘤的危险性,如急性骨髓白血病。喜树碱衍生物是否会诱发第二种恶性肿瘤还有待于进一步研究,但这个潜在的危险性并不会阻止这一类重要的抗肿瘤药物的发展和应用。

参 考 文 献

1 Rothenberg ML. Efficacy and toxicity of irinotecan in patients with colorectal cancer, Semin?oncol, 1998; 25(5 suppl 11): 39~46?

2 Miya T, Fujikawa R, Fukushima J, et al. Bradycardia induced by irinotecan: a case report. Jpn?J?Clin?Oncol, 1998; 28(11): 709~11

3 Rivory LP, Chatelut E, Canal P, et al. Kinetics of the in vivo interconversion of carboxylate and lactone forms of irinotecan (CPT11) and of its metabolite SN38 in patients. Cancer?Res, 1994 Dec 15; 54(24): 6330~3

4 Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet, 1998 oct 31; 352(9138): 1413~8?

5 Rougier P, Van Cutsem E, Bajetts E, et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer, Lancet, 1998 oct 31, 352(9138): 1407~12

6 Rowinsky EK, Baker SD, Burks K, et al. High?dose topotecan with granulocyte clolony stimulating factor in fluoropyrimidine?refractory colorectal cancer: a phase Ⅱ and pharmacodynamic study. Ann?Oncol, 1998 Febl; 9(2): 173~80?

7 Perez Soler R, Fossella FV, Glisson BS, et al. Phase Ⅱ study of topotecan in patients with advanced non?small?cell lung cancer previously untreated with chemotherapy. J?Clin?Onclo, 1996 Feb; 14(2): 503~13

8 Gerrits CJ, Burris JH, et al. Oral topotecan given once or twice daily for ten days: a phase Ⅰpharmacology study in adult patients with solid tumors. Clin?Cancer Res, 1998 May; 4(5): 1153~8

9 Perez Soler R, Glisson BS, Lee JS, et al. Treatment of patients with small?cell lung cancer refractory to etoposide and ciplatin with the topoisomerase I poison topotecan. J ?clin?Oncol, 1996 Oct; 14(10): 2785~90

10 Langevin AM, Casto DT, Thomas PJ, et al. Phase I trial of 9?aminocamptothecin in children with refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group study. J?Clin?Oncol, 1998 Jul; 16(7): 2494~9

11 Takimoto CH, Dahut W, Marino MT, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a 72 hour infusion of 9 aminocampotothecin in adult cancer patients J Clin Oncol, 1997 Apr; 15(4): 1492~501

12 Siu LL, OzaAM, Eisenhauer EA, et al. Phase I and pharmacologic study of 9?aminocamptothecin colloidal dispersion formulation gien as a 24?hour continuous infusion weekly times four every 5 weeks. J ?Clin?Oncol, 1998 Mar; 16(3): 1122~30

13 Wilson WH, Little R, Pearson D, et al. Phase Ⅱ dose?escalation with or without granulocyte colony?stimulating factor study of 9?aminocampotothecin in relapsed and refractory lymphomas. J?Clin?Oncol, 1998 Jul; 16(7): 2345~51

14 PazAres L, Kunka R, DeMaria D, et al. A phse I clinical and pharmacokinetic study of the new topoisomerase inhibitor GI147211 given as a 72?h continuous infusion. Br?J?Cancer, 1998; 78(10): 1329~36

15 Kumazawa E, Jimbo T, Ochi Y, et al. Potent and broad antitumor effects of DX?8951f, a water?soluble camptothecin derivative, against various human tumors xenografted in nude mice. Cancer?Chemother?Pharmacol, 1998; 42(3): 210~20

16 Sugimori M, Ejima A, Ohsuki S et al. Synthesis and antitumor activity of ring A?and F?modified hexacyclic camptothecin analogues. J ?Med?chem, 1998 Jun 18; 41(13): 2308~18

17 Miki T, Nonmura N, Takaha N, et al. Antitumor effect of irinotecan hydrochloride (CPT11) on human renal rumors heterotransplanted in nude mice. Int?J?Urol, 1998 Jul; 5(4): 370~3

18 Kobayashi K, Shinbara A, Kamimura M, et al. Cancer??Chemother?Pharmcol, 1998; 42(1): 53~8

19 Sugiyama T, Yakushiji M, Nishida T, et al. Irinotecan (CPT11) combined with cisplatin in patients with refractory or recurrent ovarian cancer, Cancer?Lett, 1998 Jun 19; 128(2): 211~8

20 Fushiki H, Hidaka T, Hori S, et al. Evaluation of a new anti?cancer drug regimen against uterine cervial cancer in nude mice. Gan?To?Kagaku?Ryoho, 1997 Oct; 24(13): 1981~5

21 O****a F, Noda K, Nishiwaki Y, et al. Phase Ⅱ study of irinotecan and etoposide in patients with metastatic non?small?cell lung cancer. J?Clin?Oncol, 1997 Jan; 15(1): 304~9

22 Pavillard V, Formento P, Rostagno P, et al. Comination of irinotecan (CPT11) and 5?fluorouracil with an analysis of cellular determinants of drug activity. Biochem?pharmacol, 1998 Nov 15; 56(10): 1315~22

23 Pei XH, Nakanishi Y, Takayma K, et al. Effect of CPT11 in combination with other anticancer agents in lung cancer cells. Anticancer?Drugs, 1997 Mar; 8(3): 231~7

24 O'Reilly S, Fleming GF, Barker SD, et al. Phase Ⅰ trial and pharmacologic trial of sequences of paclitaxel and topotecan in previously treated ovarian epithelial malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. J?Clin?Oncol, 1997 Jan, 15(1): 177~86

25 Masuda N, Matsui K, Negoro S, et al. Combination of irinotecan and etoposide for treatment of refractory or relapsed small?cell lung cancer. J?Clin?Oncol,

1998 oct; 16(10): 3329~34

26 Janss AJ, Cnaan A, Zhao H, et al. Synergistic cytotoxicity of topoisomerase Ⅰinhibitors with alkylating agents and etoposide in human brain tumor cell lines. Anticancer?Drugs, 1998 Aug; 9(7): 641~52?


 
 
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