FOLFOX方案的过去、现在和将来

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奥沙利铂（乐沙定）+5FU+LV
FOLFOX方案的过去、现在和将来

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２００４年４月，法国著名的Ａｉｍｅｒｙ ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ教授不远万里来到昆明参加ＣＳＣＯ会议。在赛诺菲圣德拉堡民生的卫星会上，Ｇｒａｍｏｎｔ教授就结直肠癌治疗ＦＯＬＦＯＸ方案的历史及发展方向做了精彩演讲。在ＦＯＬＦＯＸ系列方案的发展史上，ＦＯＬＦＯＸ４、６和７最值得关注。

ＦＯＬＦＯＸ方案的基础

以５ＦＵ为基础的传统晚期结直肠癌治疗方案是ＦＯＬＦＯＸ方案的基础。法国医师组成的学术组织ＧＥＣＯＲ自１９８４年起，不断完善ＬＶ５ＦＵ２方案，根据众多临床试验，逐步将其推广应用于结直肠癌的化疗。在参考了西班牙、美国、德国、法国的经验后，总结出简化的ＬＶ５ＦＵ２方案，其在ＦＯＬＦＯＸ时代以前是疗效和安全性最优的联合化疗方案。

ＦＯＬＦＯＸ方案的形成

在ＬＶ５ＦＵ２方案基础上第一日加用乐沙定?８５ ｍｇ／ｍ２，即得ＦＯＬＦＯＸ４方案。在注册试验中，与ＬＶ５ＦＵ２相比，ＦＯＬＦＯＸ４方案疗效的优势达到统计学显著性，有效率分别为２２．３％和５６．７％，疾病无进展生存期分别为６个月和８．２个月。

５ＦＵ单药治疗有效率低，对预后差和有潜在手术可能的病人帮助较小。而高效的乐沙定?（注射用奥沙利铂）单药治疗可使大量病人获益。ＣＰＴ－１１单药治疗疗效接近乐沙定?，但有脏器功能障碍的患者可能因为ＣＰＴ－１１的副作用而获益有限。因为消化道不良反应的限制，在与５ＦＵ／ＬＶ联合用药时，ＣＰＴ－１１常常需要降低剂量强度，其疗效也因此受到影响。而乐沙定?较少受这方面的影响。

近来，美国北卡罗来纳大学Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ教授连续报告了Ｎ９７４１临床试验的结果，与美国标准方案ＩＦＬ相比，ＦＯＬＦＯＸ方案不但疗效更好，除神经系统毒性外，其他不良反应比ＩＦＬ方案小。

ＭＯＳＡＩＣ试验在２４４６例ＩＩ、ＩＩＩ期结直肠癌术后患者中，比较ＦＯＬＦＯＸ４和ＬＶ５ＦＵ２的辅助化疗疗效，结果证实含乐沙定?的ＦＯＬＦＯＸ４方案使患者术后复发率降低２３％。

ＦＯＬＦＯＸ方案的完善

首先在ＦＯＬＦＯＸ４的基础上，把ＬＶ两日的推注量合并到第一日，５ＦＵ推注的次数从２次减到１次，并将连续静脉滴注的５ＦＵ总量提高到２．４ ｇ／ｍ２，持续４８小时，得到ＦＯＬＦＯＸ６方案。取消５ＦＵ团注可以减少中性粒细胞降低的发生。

为了进一步提高疗效，在ＦＯＬＦＯＸ６的基础上，加大乐沙定?的剂量至每次１３０ ｍｇ／ｍ２，即得ＦＯＬＦＯＸ７方案。同样是每３周重复一次，ＦＯＬＦＯＸ４、６和７方案的乐沙定?剂量不断增加（８５ ｍｇ／ｍ２、１００ ｍｇ／ｍ２和１３０ ｍｇ／ｍ２）（如图）。

为了降低乐沙定?的神经毒性，还可限制总治疗周期数和采用间断疗法。初步临床试验的结果显示，间断疗法可以将累积神经系统毒性发生率降低至１５％左右。

总结近２年发表的结果，目前有望使晚期结直肠癌患者生存超过２０个月的姑息性化疗方案有ＦＯＬＦＯＸ７、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ＦＵＦＯＸ（ＡＩＯ＋乐沙定?）、ＦＯＬＦＩＲＩ等，但２２个月的中位生存期成了目前的障碍。为了克服这个障碍，需进一步改进方案。

已有５ＦＵ、乐沙定?和ＣＰＴ－１１合用的初步经验。乐沙定?、５ＦＵ和ＣＰＴ－１１三药合用可进一步提高疗效至＞６０％，但不良反应也有增加。把这三种有效药物分别放在一、二线使用，也许可延长生存期。另一种进展是新药联合：以静脉滴注５ＦＵ＋乐沙定?为基础，联合ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ｃｅｔｕｘｉｍａｂ或其他新药。

分子靶向治疗药物（ＥＧＦ和ＶＥＧＦ受体拮抗剂）的深入研究可能在将来进一步提高晚期结直肠癌的疗效。

最后，Ｇｒａｍｏｎｔ教授总结了他个人认为最合理的结直肠癌化疗方法。辅助化疗首选１２个疗程的ＦＯＬＦＯＸ４加ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ。对转移性结直肠癌患者，首选６个疗程的ＦＯＬＦＯＸ７或改良ＸＥＬＯＸ加ＥＧＦ受体拮抗剂。如肿瘤显著缩小，尽量争取二次手术切除，术后给予６个疗程ＦＯＬＦＩＲＩ辅助化疗。如肿瘤缩小达不到能二次切除，可在６个周期后停止化疗，待肿瘤进展至超过治疗前大小时再给予６个周期的ＦＯＬＦＯＸ７或改良ＸＥＬＯＸ。改良的ＣＰＴ－１１可作为下一线备选方案。在所有转移性肿瘤患者中，都可以考虑联用ＶＥＧＦ和ＥＧＦ受体拮抗剂。