新生儿全胃肠外营养相关性胆汁淤积的发病机制和治疗进展

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自1968年Dudrick等首先报道应用肠道外营养可明显改善病人的营养和预后以来，全胃肠外营养(total parenteralnutrition，TPN)已越来越普遍应用于急性重症或严重胃肠道疾病的患儿，它使得患有严重胃肠疾病及危重新生儿的抢救成功率大大提高。然而，1971年Peden等报道了1例接受TPN治疗的早产儿，出现了肝脏肿大和肝功损害，尸检时发现肝内胆汁淤积，胆管扩张及早期肝硬化表现。现在，TPN相关肝胆并发症已被认为是TPN治疗时的重要并发症，越来越受到人们的重视。TPN相关肝胆并发症在成人多表现为肝的脂肪化，而在新生儿期则多见肝内胆汁淤积，即全胃肠外营养相关性胆汁淤积(total parenteral nutrition associated cholestasis，TPNAC)，其发病率可达7％～65％。

一、发病机理

现在普遍认为新生儿TPNAC的原因是多方面的。

1．禁食是最重要的原因。禁食期间由于新生儿消化道内缺乏食物刺激，肠道黏膜萎缩、形态破坏，屏障功能减退，各种胃肠激素及胆囊收缩素分泌减少，胆囊郁积，胆汁酸肠肝循环减慢及合成、转运、分泌受抑。而且肠腔内菌群失调、细菌移位，导致内毒素血症，介导多种炎症介质和细胞因子的合成。在新生猪的实验研究中发现经TPN后胆管内的胆汁流速降低和胆汁成分发生了明显改变。

2．许多实验研究证实过氧化物可造成肝组织损害。有学者认为在TPN溶液中复合维生素溶液受到光照影响是导致过氧化物产生的主要原因，而新生儿的TPN溶液中比成人溶液含有更高比例的复合维生素，且静滴时速度更慢，因而溶液从开始配制到进入静脉之间的过程中更易受到光照的影响，使过氧化物的产生显著增多，从而也会对肝脏组织造成更加明显的损害。

3．胃肠外营养液的成分，如色氨酸的代谢产物亚硫酸氢钠、丙氨酸、蛋氨酸均具有肝毒性，而谷氨酰胺和牛磺酸的缺乏则可导致胆汁淤积。近年有研究提示在成人应用脂肪乳，尤其是中链甘油三酯可直接改变胆汁成分，使其易于形成胆栓。虽在新生儿还未有相关研究，但机理应是相同的。另外，非蛋白热量过多，TPN溶液的铝污染，高锰、铬的摄人等也可能是TPNCA的原因。

4．感染也是重要的因素。Sondheimer等报道接受静脉营养的新生儿首次感染后有90％的患儿很快出现了胆汁淤积，说明新生儿期感染与胆汁淤积关系密切。原因可能为革兰氏阴性菌感染后可导致肝酶异常，胆汁分泌减少，产生的内毒素抑制了肝细胞膜的Na+-K+-ATP酶活性，从而抑制了肝细胞对胆酸的摄取及转运。

5．多药耐药基因(MDR)是一组编码转运蛋白的基因，与分泌和转运胆磷脂有关，因而其表达的改变可能也是TPN相关性肝脏损害的原因之一。成年动物研究中发现胆汁淤积的早期就出现了多药耐药基因-2表达的下降和多药耐药基因-1表达的增强。

6．一氧化氮在发病机理中的作用也正在引起人们的注意。其他如低胎龄、低出生体重、生后开始静脉营养时间早、持续时间长等也是新生儿TPNAC的危险因素。

二、治疗

1．最有效的方法是停用TPN。但在很多情况下如停用TPN会出现更为严重的后果。国外临床上已有采用循环法TPN，即非持续性应用，发现可减少新生儿的肝脏损害，但具体机理尚不清楚。在鼠肝缺血再灌注损伤的研究中发现循环法TPN可使线粒体继续保持正常的呼吸功能，从而保证肝细胞正常分泌胆汁。

另外可尽早给予肠道喂养，即使在静脉营养的同时仅予少量的肠道喂养也可刺激新生儿肠内激素的分泌，刺激胆囊收缩素释放以保证胆汁流，改善胆酸的肠肝循环，减缓胆汁淤积。同时可改善免疫功能，预防细菌感染。研究证实TPN时新生儿的中性粒细胞对凝固酶阴性细菌杀伤力下降，添加少量肠道营养后可显著改善。

2．改善胃肠外营养液的配方，避免非蛋白热量过多，并减少制药过程中的污染。

使用合适的热量，总量不宜过多，建议总热量要小于334.72kJ/(kg•d)[80 kcal/(kg•d)]。注意保持TPN溶液的葡萄糖、氨基酸、脂肪三者比例的平衡，通常氨基酸用量小于3g/(kg•d)。虽然脂肪乳可使自由基产生增加，但并无必要停用，只需通过降低新生儿胃肠外营养液中糖：脂比例以增加脂肪的利用，就可降低自由基的活性。因10％的脂肪乳剂中磷脂含量相对较高，早产儿应用后血中三酰甘油、胆固醇及磷脂增高，故极低体重出生儿宜选用20％脂肪乳剂较好。

3．胃肠外营养液要避光，尤其是正在做光疗的新生儿，以减少过氧化物的产生。也可将复合维生素与脂质或避光的氨基酸混合使用。Silvers等在临床实验中发现，脂质与复合维生素制剂合用并用黑管输液以避光，可避免脂质过氧化物的产生并减少维生素的损失。

4．开发新的脂肪乳制剂。Van Aerde等给新生小猪分别输注用豆油和鱼油制成的脂肪乳剂后3周，发现在豆油组基础和受激后胆汁流速均受损，而在鱼油组则无明显改变。Yeh等发现用鱼油脂肪乳输注后7 d，小鼠体内的6-酮前列腺素F10和血栓素B：均较低，且氧化产物丙二醛(MDA)未升高，过氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶降低。说明用鱼油制造的脂肪乳剂过氧化物产生相对较少，应用安全。

5．熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)和胆囊收缩素是迄今发现治疗新生儿TPNAC的两种最有效的药物。

熊去氧胆酸主要是通过钙途径和蛋白激酶C途径促进胆汁排出，改善胆酸的肠肝循环，调整脂质代谢，从而降低胆红素水平，并改善其他导致胆汁淤积的因素，防止肝脏组织学的病理改变。有学者用熊去氧胆酸治疗12名极低出生体重新生儿的TPNAC，胆汁淤积持续时间及直接胆红素的最高值均低于对照组。临床实验证实用熊去氧胆酸治疗早产儿也是安全的，治疗后2周血清胆红素水平就表现为持续降低。但熊去氧胆酸的缺点是必须经肠道给予，对那些不能耐受或肠道吸收障碍的新生儿而言，用药剂量会受到限制。另外，熊去氧胆酸对胆囊收缩素还有负反馈作用，在改善胆汁流的同时也可能导致肝内胆汁流的减少。

有报道手术后应用胃肠外营养出现胆汁淤积的新生儿8例，停止TPN后用胆囊收缩素治疗3～5 d，有7例黄疸和高结合胆红素血症在1～6周内完全缓解。Teitelbaum等用八肽胆囊收缩素治疗腹部和心脏大手术后的新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积，发现患儿血清直接胆红素水平降低，且肝脏损害未进一步加重。提示胆囊收缩素应用于新生儿TPNAC也是安全有效的。

6．牛磺酸能提高胆汁流，有效地结合胆酸，且其终产物可使胆汁酸溶解度增加。牛磺酸的缺乏将会导致胆汁比例失调，使胆汁酸在肝细胞内聚集，形成细胞内胆汁淤积。因而应给予新生儿添加牛磺酸的氨基酸配方。国外有学者通过幼兔实验指出牛磺酸可能是通过抗氧化、提高膜的稳定性及渗透作用来预防TPNAC的。

S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)是蛋氨酸代谢的主要产物，研究显示静脉滴人外源性s-腺苷蛋氨酸后血浆中转硫化产物、半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽含量明显升高。其中谷胱甘肽是重要的肝细胞保护物质，可直接避免胆汁酸及其他肝毒性物质对肝细胞的损害。S-腺苷蛋氨酸还有促进转甲基作用，使肝细胞膜磷脂生物合成能力提高，肝细胞膜流动性增加，同时亦可使细胞膜表面Na+-K+-ATP酶活性增加，共同促进了肝细胞向细胞间的胆小管分泌胆汁酸的转运能力。

S-腺苷蛋氨酸应用于胆汁淤积小鼠能够提高胆汁流，降低血清总胆汁酸水平和γ-转肽酶，减少肝脏的病理损害，清除胆管内的胆栓。Benz等经体外细胞培养发现，S-腺苷蛋氨酸可抑制胆汁酸诱导的肝细胞凋亡。国内在新生兔TPN的实验研究中发现S—腺苷蛋氨酸可明显降低血清胆汁酸、胆红素水平，减轻肝组织郁胆病理表现，并可显著降低肝细胞凋亡的发生。

7．过氧化和内毒素血症在TPNAC的发病中起重要作用，因而抗氧化及抗内毒素血症的治疗应该有效。已有临床研究显示应用肿瘤坏死因子-α抗体后，TPNAC明显好转。

IB-367 是一种人工合成 的抗菌肽(RGGLCYCRGRFCVCVGRCONH2)，较之天然的抗菌肽有更强的抗菌能力，它主要依靠其结构中的精氨酸残基对抗革兰阴性菌。在梗阻性黄疽的小鼠动物实验中证实IB-367具有抗微生物和抗内霉素的双重性能，可降低致死率。生长激素和胰岛素样生长因子I用于梗阻性黄疸小鼠时可减轻内毒素血症，改善肝组织损害，减少肠上皮细胞凋亡。杀菌通透性增加蛋白(bactericidalpermeability-increasing protein，BPl)是中性粒细胞产生的内毒素结合蛋白，可结合内毒素，中和其活性，抑制多形核细胞产生的细胞因子，在内毒素血症动物模型和人类志愿者的试验中已显示有保护作用。

谷胱苷肽过氧化物酶(GPs)是机体抗氧化系统的重要组成部分，硒参与其活性域的组成，是维持活性的必须元素。因而推测应用硒制剂可拮抗梗阻性黄疽时肝脏的氧化应激，减少肝细胞凋亡。乳果糖是一种人工合成的不吸收性酸性双糖，口服进入结肠后被肠道细菌分解为乳酸和醋酸，可降低肠道pH值，促进肠道蠕动，抑制革兰阴性菌定植和生长，降低内毒素血症。

但TPNAC和梗阻性黄疸的发生发展不尽相同，且新生儿与成人的改变也有区别，以上药物在新生儿TPNAC中的作用尚待进一步证实。

8．微生态制剂可减少结合型胆红素的分解，阻断胆红素的肠肝循环，拮抗毒素的吸收。益生菌可在定植于肠上皮细胞后产生大量酸性物质降低肠道内的pH值，使致病菌不能定植、存活和繁殖；维护肠黏膜屏障的完整性；抗氧化作用可减少氧自由基对肠道黏膜的损伤，减少细菌易位等。

在TPN新生兔模型实验中，给予口服补充双歧杆菌，能维护兔肠道微生态平衡，减少内毒素产生、吸收，预防TPN所引起的肝功能异常。有学者认为双歧杆菌可能是通过降低肠黏膜通透性，避免新生兔产生肠菌移位和内毒素血症，从而保护肝功能。

9．感染是新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积发生的危险因素，因而要注意防治。其相关的病原菌主要是革兰阴性菌和厌氧菌。可尽量应用中心静脉导管给予胃肠外营养液，不但安全有效，且可减少新生儿感染的发生。另外直接由中心静脉导管处输注抗生素，可防治由导管感染导致的新生儿败血症，从而阻止新生儿TPNAC的发生或加重。

10．Demirean等报告在4周大的白鼠动物实验中，乙酰水杨酸、干扰素-α和维生素E均可使已发生胆汁淤积的鼠血清胆汁酸明显降低。同样是成年动物实验发现贝特类药物(fibrate)能介导多药耐药基因-2的表达，产生P-糖蛋白，从而促进胆磷脂的转运和分泌，减轻胆汁淤积。

但由于以上结论均是在成年动物实验中得出的，能否用于新生儿仍待确证。

11．在需要长期进行胃肠外营养治疗的短肠综合征患儿，或有严重肠功能紊乱、病情不断发展，造成不可逆肝损害，以上方法都不能起效时，也可考虑肠移植或肝肠移植。