挑战21世纪生命科学的通天塔

kankankkh

——漫谈《生物物理学：能量、信息、生命》


20世纪初，人们已经意识到，尽管从化学的角度看生物体仿佛一杯羹，但生物体却能做到羹无法完成的很多事情。薛定谔在《生命是什么》(1944年)中就提出了生物体如何从食物中创建秩序并做功这一难题。到20世纪中叶，DNA双螺旋结构的发现使人们明白，生命的奥秘可以通过研究大分子得以揭示，人类由此进入了历史上最具革命性和深远意义的分子生物学时代，并在此后长达50余年的时间里一直维持着知识爆炸式增长的态势。

  在20世纪末的最后几年里，生命科学捷报频传：首先是1997年多莉羊的诞生，接着是2000年美英首脑同时宣布人类基因组草图问世。然而，面对旧世纪送给新千年的礼物——一部由30亿个碱基对写成的“天书”，人们感到局势逆转了。现在的问题是，关于生命现象的分子层次的信息太多了，生物学有被海量信息淹没之虞，当务之急是寻找一个新的工作框架，把描述性生物学积累起来的大量事实、海量数据组织起来，为此，定量生物学应运而生。加入这个队伍的不仅有生物学家、化学家、物理学家、数学家和工程师，甚至医生和企业家也被逐渐卷入。这支具有不同学科背景的研究大军挑战的是生命科学的通天塔，并且有望不再重蹈古巴比伦人的覆辙(按《旧约·创世纪》的传说，上帝因古巴比伦人狂妄而令他们各操不同的语言，从而无法建成通天塔)。

  例如，单分子物理学技术已为生物学家广泛接受，并使人们对细胞的探索进入到前所未有的深度，不仅可对纳米尺度的DNA单分子进行快速测序，还可以对它们进行拉伸和扭转。这类截然不同于传统生物学的直接观测手段，将对标准生物学教科书中各种臆测的卡通式图像进行更为可信的检验。在学科界限日益模糊的大背景下，美国国家科学基金会(NSF)与国家卫生研究院(NIH)联手资助大学建立了多个跨学科的Bio-X中心，英国生物技术与生物科学基金会在2003年建立了以10年为期的重大研究计划——预测生物学。这个蓬勃发展的交叉学科正在成为大量学术会议、高质量学术期刊以及基金资助机构的主角。为培养能适应这种发展需求的具有全新知识结构的研究人员，首当其冲应革新大学生命科学相关的教学，使培养出来的跨学科学生能使用同一种语言去建造生命科学的通天塔。

  “写给下一代的分子生物学家”

  1998年，《细胞》出版一期生物分子机器研究的研究专辑，时任美国科学院院长、生物学家和生物学教育家的艾伯茨(B. Alberts)为该专辑撰写了题为《作为蛋白质机器集合体的细胞：写给下一代分子生物学家》的导言。他在文中明确指出，将细胞简单地视为化学反应器的传统观念正在被颠覆，取而代之的是将细胞当做大量单分子机器协调运转的集合体。这一图像使得生物学与物理学的人为界定失去了意义。为顺应这一发展趋势，新一代分子生物学家不可能再将物理学、数学等当做研究中的点缀，相反，这些知识将是他们在后基因组时代成功的核心因素。为此，他呼吁生物系反省传统的教学内容和方式，适当增加数学、物理学等其他学科的知识。这篇文章事实上也预示了后续事态的发展。

  2000年10月，艾伯茨和NIH、霍华德·休斯医学研究所的官员共同倡议并发起了名为“培养21世纪的科学家：本科生的生物学教育”(Undergraduate biology education to prepare research scientists for the 21st century，简称Bio2010)的教育类咨询调研项目。美国科学院研究理事会承担了Bio2010的实施，组织了为期两年的系统研究，在2003年正式发表了长达200页的Bio2010报告，凝练了当今生命科学本科生必修的生物、化学、物理、数学与计算机科学以及工程科学的基本概念。Bio2010委员会主席是中国学生所熟悉的生物化学家、斯坦福大学的斯特里厄(L. Stryer)教授。

  神经网络模型创立者、普林斯顿大学教授霍普菲尔德(J. Hopfield)是Bio2010物理与工程学分委会主席，他在《今日物理》(Physics Today)上撰文指出：Bio2010的迫切需要，是由于生物学正逐渐演变成越来越定量化、越来越与其他学科交叉的态势。他强调，定量化与物理学观点是理解蛋白质折叠、细菌化学趋化、神经冲动、细胞研究中的单分子荧光探测、生物演化、扫描电镜工作原理、蛋白质收缩发力、对称性破缺形成的斑图、由编码不同蛋白质的DNA序列构成的进化树、生化反应网络的侦测/放大/决策机制等一系列当代生命科学前沿课题所不可或缺的。因此，他认为普林斯顿大学生命科学系的学生都必修一门内容有所剪裁的物理课程。同时，他对现行物理学教程完全砍掉复杂系统相关的内容(这正是生命科学研究所需要的)而鲁莽地跳到麦克斯韦方程的做法深表不满。他呼吁传统的物理学课程应该从“性质”描述改造成为“功能”描述(生命体正是典型的功能系统)。当然，霍普菲尔德也指出，Bio2010报告本身并不足以完成这一使命，但各大学可以根据该报告的有关内容，调整与改造本科生教程以适应21世纪的需要。报告公布两年后，美国生物科学学会的初步调查表明，Bio2010在促进高校生物医学专业的教学改革方面已经取得了一定的实效。

  作为呼应，美国科学院研究理事会也于近期建立了“凝聚态物质与材料物理学2010年前瞻”委员会(CMMP2010)，并发表了题为《凝聚态物质和材料的物理学：我们身边的科学》的中期报告，提出了8个挑战性的问题：(1)复杂现象如何从简单组分系统中涌现？(2)未来我们如何发电？(3)生命的物理学是什么样的？(4)远离平衡的系统会产生什么现象？为什么？(5)纳米世界有什么新现象？为什么？(6)如何拓展测量和预测的新领域？(7)如何变革信息时代？(8)如何启发和教授他人？细读这个中期报告，不难发现，除了问题(2)(探讨新能源)与问题(7)(聚焦于自旋电子学、DNA计算机、量子信息)外，其他6个问题都与Bio2010对生命科学的物理学变革的阐述遥相呼应。显然，21世纪生命科学与物理科学之间的融汇贯通已经势不可挡。
纳尔逊的《生物物理学》

  世界上第一本全面体现Bio2010精神的教科书，是2004年出版的美国宾州大学教授纳尔逊(P. Nelson)所著的《生物物理学：能量、信息、生命》(Biological Physics：energy，information，life)。

  该书已由中科院理论物理研究所生物物理研究组的研究生译成中文，并由上海科学技术出版社于2006年12月出版发行。

  完全不同于传统生物物理学中物理学的“工具性”从属地位，即利用物理学工具如荧光、核磁共振、电子显微镜等研究特定的生物学问题，本书坚持将生命系统视为特殊物理系统的立场，强调从物理学基本原理出发理解生命现象甚至预言新的生命现象(如作者撰写第9章的目的)，从而凸显了物理学研究(如纳米尺度物理学)在21世纪生命科学中的主导地位。因此，书中每章开篇都提出了一个生物学问题，同时给出了与之关联的物理学思想。带着这些问题和思想来学习每一章，读者就会发现很多奇妙的生命现象的确可以得到定量描述，并遵循物理学的普遍规律(有时甚至能激励对新原理的探索)。这正如阅读从开普勒行星运动论到牛顿万有引力论的升华过程，给人们带来一股认识真理的快感。

  时至今日，生物学已经涵盖极广：从分子水平(如DNA、蛋白质、磷酯)到细胞水平，从它们的个体结构与功能(如细胞与生物膜的自组装、大脑和整个生物体)到整个生物圈，几乎无所不包。在纳尔逊的这本书面世之前，人们很难发现一本能对生物学大千世界进行简单而统一介绍的教科书。要将微观、介观、宏观乃至整个地球生物圈的生命系统用基本的物理原理联结起来，绝不是轻而易举的事情!而纳尔逊的书做到了这一点。不难想象，在对众多学科浩繁的文献进行全面梳理并提炼出统一的理论框架的浩大工程中，作者付出了怎样的心血，此番苦心孤诣堪与诺贝尔物理学奖得主德热纳(P. G. de Gennes)在20世纪70年代写作《液晶物理学》(The Physics of Liquid Crystals)与《高分子聚合物物理的标度性概念》(Scaling Concepts in Polymer Physics)两本巨著的劳苦功高相比拟。德热纳把几十年来广泛分布于文献中的液晶、高分子的研究成果梳理升华为统一的理论，靠的是他所掌握的刻画软物质的最基本概念——序参数和标度律；纳尔逊则是基于他对统计物理学的深刻理解，完成了对生物物理学的统一叙述。这一点可从书中“致指导教师”一节了解。

  该书每章都从能量、有序等基本概念出发，逐渐建立起理解生物体各种有序现象的热力学与统计力学基础。如第一章从能量、有序、熵及耗散等简单描述出发，引导到一个内涵深刻的事实：生命仿佛热机，各种有序性均源于流经生命系统的能量流，而后者由太阳、地球及地外太空之间的温度差造成。并由此引出了切中当代生物学研究核心的重大问题：生物体如何在不同层次上从能量流中攫取有序性？前一观察事实点出了整本书所遵循的统一物理原理(这常常是生命科学的学生所缺乏的)，对后一问题的探究则使读者充分领会到生物学致力于细节研究的必要性和独特品位(物理学的学生对“品味细节”往往感到不适应)。因此，第二章就带领学生(尤其是缺乏生物学背景的物理系学生)走一趟轻松的细胞世界之旅，见识各种类型的生物有序性，并掌握细胞分子家族的结构及词汇。接下来的5个章节则兼顾了生物系学生掌握统计物理概念的需求，由浅入深地介绍了概率、无规行走、扩散、摩擦、耗散、自由能、熵力等概念。这些概念虽为具有物理背景的学生所熟知，但它们在生物学研究中的应用以及结合实例的深入讨论，却能使两方面的学生都感到惊奇和兴奋，因为即使是学过统计物理的学生，他们多半也从未体验过统计物理各个分散的概念可以如此引人入胜地、有机地体现在同一个系统中。

  本书最后5个章节则真刀真枪地深入到生物学前沿领域，包括生物分子自组织及协同变构、酶及生物分子马达、嵌膜分子泵和神经冲动。特别值得一提的是，第十章对热涨落环境中纳米机器独特工作机制(如布朗棘轮)的生动描述，绝好地体现了当代生物物理学的主流之一单分子生物物理学与纳米科学之间的深刻联系。面对这些涉及纯生物学领域的纵深课题如分子马达和离子通道，没有一点生物学背景的物理系学生可能会望而却步。但学习、阅读纳尔逊这本书却能使读者产生乐而忘返、恨不能一口气读完的感觉。

  纳尔逊用对话的方式代替枯燥的说教和乏味的推导，许多过程他都要求读者亲自参与。例如，许多关键结论通常并不罗列在正文中，而是要求读者动手做完专门设计的思考题才能得到答案。每章的故事都是由一些简单实例、学科发展简史开始，而后逐步推进到前沿研究课题。特别令读者感叹的是，基本上所有图例、习题都不含人造数据，而是直接取材于真实的实验事例。除了思考题，各章末还留有引人深思的家庭作业。这些习题由易到难、循序渐进。特别是每章若干小节及习题旁标注的“T”记号，是提供给研究生以上的读者较深入的拓展内容和习题。根据附带引用的研究文献，学习这些进阶教程、练习这些进阶习题，可使资深的读者直接进入相应的研究领域。一句话，本书英文版虽于3年前发行，但书中论及的诸多课题至今仍是世界范围内生物物理学研究的热点。对今天的学生来说，这样一个飞速发展的领域的确提供了大量通向重大发现的机遇!