千人基因组计划锁定高精度遗传变异图谱

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初衷：认识不同人群间的差异

“任何两个人在基因水平上99％以上是一样的，只有小部分的基因组序列因人而异。了解这些差异能帮助我们了解人与人之间对疾病的易感性、对药物和环境因素的反应性的不同。”深圳华大基因研究院叶葭博士接受《科学时报》记者采访时说。

近年来，大量的流行病学调查研究结果显示，某些疾病的发病率在种族之间存在明显差异。如高血压发病率在白种人中为5%～7%，而在黑人中可高达20%～30%，黄种人最低。我国不同民族间高血压的发病率也存在很大差异。

但这种差异究竟从何而来？研究发现，不同人的基因组至少有99.99%的碱基对是相同的，只存在不到0.01%的差异。但这一被称为“单核苷酸多态性”的DNA链上单一碱基对的变化，不仅决定了人们是否易患某些疾病，也决定了不同种族之间在身高、肤色和体型等方面的差异。而目前科学家对其中的关系还知之甚少。

2003年4月14日，由美国、英国、日本、法国、德国与中国6国科学家参与、被誉为“生命科学登月计划”的人类基因组计划，完成了由30亿个碱基对组成的人类基因组DNA关键序列图的测序工作。中国科学院院士、国家人类基因组南方研究中心执行主任赵国屏研究员介绍说，已经完成的人类基因组图谱（序列）来自不同人种的5个个体，是一个参考图谱。为了在健康和医疗上应用，科学界必须认识不同类型人群之间在序列上的差异，以及这些差异与健康和疾病的相互关系，直到最后理解这些差异到表型的作用机理。

叶葭感慨地说：“2007年，测序技术获得了很大突破，测序能力成百倍提高，测序成本成百倍下降。DNA之父James Watson、基因组学先锋J. Craig Venter的个人基因组图谱、以及‘炎黄一号’第一个中国人基因组图谱先后完成。这些工作都为开展千人基因组计划奠定了基础。”

目标：一张高精度遗传变异图

目前的人类遗传变异数据，如人类基因组单体型图（HapMap），已被证实对人类遗传研究很有价值。运用单体型图和相关数据，科学家已经发现了100多个与人类常见疾病相关的基因组区域。然而，由于现有的图谱还不够精细，研究者经常还需要通过既昂贵又费时的DNA测序来进一步精确地找到致病基因及其变异。通过千人基因组计划绘就的新图谱，将能让研究者更快地锁定与疾病相关的基因变异点，从而能够使用这些遗传信息更快地开发出常见疾病的诊断、治疗和预防的新策略。

“该计划的目标是最后得到一张精度很高而且几乎覆盖全人类的基因组遗传变异图谱，以提供人类遗传变异的基础信息，用于研究人类各种特定的疾病。”叶葭说。

所谓千人基因组计划并不只测序1000个人的基因组，而是要测序1000个人以上的基因组。首先是对其个人基因组图谱进行测序，对整个基因组情况有所了解，然后进行数量较多的个人基因组的比较分析。据叶葭介绍，千人基因组计划的第一阶段将耗时约一年，进行3项先导实验项目，这些项目的结果将用于决定如何高效且低成本地绘制这张人类遗传差异图谱。

第一项先导实验项目将包括两个核心家庭（双亲与一个成年子女）的全基因组深度测序，每个基因组的平均测序深度为20倍，即反复测定20次。这6个个体所产生的全面详尽的数据集，有助于确定这一计划如何使用新的测序平台识别遗传变异。这既是个人基因组图谱方法上的一种探索，也将作为整个计划中其他项目进行比较的基础。

第二项先导实验项目将对180个个体进行浅度测序，每个基因组的平均深度为两倍。这将用于测试新测序技术的浅度测序数据用于检测和定位序列变异的能力。

第三项先导实验项目将测定1000个人的1000个编码区域（也叫外显子）的序列，其目的是探索如何更好地得到约占基因组2%的蛋白质编码基因的更详细的图谱。

千人基因组计划的测序工作将由英国的Sanger研究所、中国的深圳华大基因研究院，以及包括Broad研究所、华盛顿大学医学院基因组测序中心和贝勒医学院人类基因组测序中心在内的美国人类基因组研究所（NHGRI）的大规模测序平台共同承担。

叶葭说：“这是一项国际大合作的项目，深圳华大基因研究院作为主要承担单位之一，现有合作单位有生物信息系统国家工程研究中心和中国科学院北京基因组研究所，希望有越来越多的研究机构参与。”

手段：高效低成本测序技术

1990年，美国国会正式批准了人类基因组计划。人类基因组计划耗时13年，耗资约30亿美元，其间一共有6个国家的16所实验室约1100多名生物学家和计算机专家参与了这一人类有史以来最为庞大的科学研究工作。

“千人基因组计划这么宏伟的工程在两年前是不敢想象，现在能够启动归功于测序技术、生物信息学和群体基因组学等学科的发展和技术的进步。”叶葭说。

叶葭告诉记者，在“炎黄一号”的工作中克服了很多技术上的难题，同时积累了很多经验和方法。例如，在完成“炎黄一号”基因组测序的时候，我国科学家就掌握并很好地应用了作为个人基因组图谱基础的下一代测序技术，同时建立了大量后续分析、拼接的方法，这些都为千人基因组计划打下了良好基础。

虽然测序技术和成本在大幅度降低，但目前测序一套个人基因组图谱还是件非常奢侈的事。2007年5月31日，诺贝尔奖获得者、被誉为“DNA之父”的美国著名科学家詹姆斯·沃森成为世界首张个人版基因组图谱的拥有者，但其成本也高达200万美元。完成沃森DNA测序工作的美国454生命科学公司创始人和总裁乔纳森·罗思伯格表示：“我们正在向着10000美元基因图谱前进，很快就会降到1000美元。”千人基因组计划将采用几种新的高通量测序平台，通过建立更高效、更低价的新测序技术，这一计划的成本最终将有望降低至3000万到5000万美元，时间缩短至3年。

叶葭也表示：“虽然科学技术有了很大突破，但是测序一个人的基因组暂时还会在千万元人民币的成本上。希望在不远的将来，随着测序成本的不断降低，工作速度的不断提高，我们每个人都能得到自己的基因组图谱，就像我们去医院作检查照X光一样简单。”

在共同发起并参与国际千人基因组计划的同时，深圳华大基因研究院还在中国国内启动了“炎黄计划”，以便在更大范围内研究中国人群的遗传变异，绘制高分辨率的中国人遗传变异图谱。在发布了第一个中国人的高质量基因组图谱——“炎黄一号”后，启动了第二阶段的“炎黄99”计划，该研究将对99个中国人个体进行基因组测序及多态性比较。深圳华大基因研究院参与千人基因组计划所完成的中国人样品的测序将作为“炎黄计划”的一部分。
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