雪上加霜：默克失败的艾滋病疫苗可能“帮了倒忙”

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——这种疫苗有可能增加某类临床试验参与者的HIV感染风险

图片说明：雪上加霜：从左图看，该疫苗显然失败了。但是右图表明，在腺病毒抗体水平较高的男性中，该疫苗可能反倒会增加感染的风险。（该项研究不包括女性，因为只有一位女性被感染了。）（图片来源：默克制药公司；右上角小图：“步伐”临床试验，HVTN提供）


今年9月，美国默克制药公司宣布，它历经十年研制的一个艾滋病疫苗以失败告终。因为当时人们对该疫苗给予厚望，认为它是最有希望成功的一个候选疫苗，它的失败带给世界艾滋病疫苗研究领域巨大的打击。

一个多月以来，有关该疫苗失败原因的分析研究一直在紧锣密鼓地进行。然而失败带来的震波还未消散，科学家们又有了更加令人不安的发现：这种疫苗有可能增加某类临床试验参与者的HIV感染风险。

该疫苗由默克公司、美国国立卫生研究院（NIH）和艾滋病疫苗试验联盟（HVTN）共同开发。在11月7日HVTN召开的研讨会上，科学家们公布了这项令人困惑而且恐慌的统计结果：与对照组相比，那些在试验开始的时候腺病毒（Ad5）抗体水平较高的受试者的HIV感染率不降反升。临床试验基地之一的亚特兰大大学的Eric Hunter说：“这是疫苗试验中能够出现的最糟糕的结果。”

据《科学》杂志报道，有关的统计数据仅仅表明被感染率“有上升的趋势”，这表明科学家还不能确定Ad5免疫反应较强的接种人感染率上升的现象，究竟是偶然因素造成的，还是疫苗引起的。如果真的是疫苗引起的，那么到目前为止，研究人员还未找到一个生物机制能够解释这种现象。

默克公司及其合作伙伴在10月17日发布的临床试验完整报告中指出，共有83人感染了艾滋病病毒，其中49人接种了疫苗，而注射生理盐水的对照组中仅有34人被感染。这清楚地表明试验疫苗没有起到保护作用，但是接种人中感染率反倒较高的现象在统计学上意义不大，很可能是由偶然因素造成的。

在这项名为“步伐”（Step）的研究项目中，该艾滋病疫苗含有被嵌入到重组腺病毒载体中的三个HIV基因，用于感染细胞，产生HIV蛋白，从而激发人体免疫系统攻击真正的艾滋病病毒。最开始的时候，研究人员担心较高的腺病毒抗体水平会干扰病毒载体，进而影响疫苗效果。所以2004年12月该临床试验刚起步的时候，要求招收的1500名受试者腺病毒抗体水平必须较低。后来数据显示，这种担心没有必要，他们才在2005年7月将受试者的人数翻了一番，将腺病毒抗体水平较高的人也包括进来。大多数参与试验的人是男同性恋者，但也有38%的人为女性，其中很多为性工作者。

今年9月，科学家对失败结果进行了初步分析，但仅仅研究了腺病毒抗体水平较低的那一组人，而当他们开始研究抗体水平较高的那一组人的时候，他们吃惊地发现接种组中有21人感染了艾滋病病毒，而安慰剂对照组中仅有9人被感染。

研究人员已经提出了数个理论来解释这个奇怪的现象，其中最受大家认可的一种解释与所谓的“免疫激发”有关。确切地说，HIV通过与含有CD4和CDR5表面受体的T细胞结合来实现感染。而腺病毒的自然感染会使这类T细胞具有“记忆”，因此如果腺病毒再度出现，就会扩大和引导T细胞的攻击。理论上说，该艾滋病疫苗载体可能以同样的方式激发了这些记忆细胞，从而为艾滋病病毒提供了更多靶标。然而到目前为止，人们还未发现足够的试验证据来支持这一理论。

受试人群的行为变化也不能解释这个奇怪的现象，因为整个受试人群普遍减少了高风险性行为，而且腺病毒抗体水平较高的那一组人更是减少了高风险性性行为。科学家们还在考察其它因素的作用，如环切、与其它性病的交叉感染和基因遗传因素等。

不过有一点是很清楚的，那就是默克的研发人员被灵长类模型的结果误导了。根据那个模型的结果，该疫苗可以起到艾滋病免疫作用。美国国立卫生院艾滋病疫苗项目负责人Peggy Johnston说：“老鼠会撒谎，猴子有的时候也会撒谎，但是人是永远不会撒谎的。这一次，我们被一些猴子骗了。”一些与会者认为，默克公司用来感染接种猴子的艾滋病毒株太弱了，如果当时选用了毒性更强的毒株，就会早早发现该疫苗不会成功的。

此次发现也会影响到艾滋病疫苗研究领域下一个最热门的候选疫苗。该疫苗由NIH研制，使用了相类似的腺病毒载体，原计划今年秋天要开始一项费用高达1亿3000万美元的临床试验，而且该试验本来几乎也不筛查参与者的腺病毒免疫水平的。由于默克公司疫苗的失败，现在研究人员必须重新设计该研究计划。

默克公司的Mark Feinberg警告同行们说，如果不彻查Step项目的结果并做出相应的调整，那么“整个艾滋病疫苗研究领域将土崩瓦解”。“我从来没有见过这么复杂的研究数据，它们提出来的问题是我所知的最重大的问题。”Feinberg说。