乳腺癌分子靶向治疗及其研究进展

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乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞。近年来，乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展，是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解这一领域的研究动态、合理使用分子靶向药物，将有可能显著提高乳腺癌的治疗效果。

  1.曲妥珠单抗用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗
   曲妥株单抗作用机制

   曲妥株单抗是一种人源化单克隆抗体，该抗体是第一个用于临床的靶向治疗药物，主要用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性的转移性乳腺癌，其作用机制是与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。曲妥株单抗单用有效率为11%～36%，该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与5-氟尿嘧啶有拮抗作用。

  化疗联合曲妥珠单抗提高HER2阳性晚期乳腺癌治疗疗效

  2001年，Slamon等于新英格兰医学杂志报道以H（曲妥珠单抗，先给予负荷量4 mg/kg，然后给予2 mg/kg，静滴，1次/周）+AC（阿柔比星 60 mg/m2，环磷酰胺600 mg/m2）或T（多西他赛175 mg/m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC治疗者，予T或T加H治疗，每3周为1周期，共6周期。

   结果表明，化疗+H（235例）与单用化疗（234例）组的有效率（50.0%对32%）、中位肿瘤进展时间（7.4个月对4.6个月）、中位缓解期（9.1个月对6.1个月）、中位治疗失败时间（6.6个月对4.5个月）、中位生存期（25个月对20个月）均存在显著差异，提示与单用化疗相比，化疗加曲妥珠单抗能明显提高疗效。

   临床前研究表明，多西他赛（T）、卡铂（C）和曲妥珠单抗（H）之间有协同作用。在2006年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Forbes代表BCIRG（Breast cancer international research group）报告了一项国际多中心Ⅲ期临床试验（BCIRG 007）的结果。

  该试验在HER2阳性的转移性乳腺癌患者中，比较了多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）与多西他赛+曲妥珠单抗（TH）的疗效。263例HER2 FISH检查阳性的晚期乳腺癌患者分为两组，分别给予TH （T 100 mg/m2）或TCH（T 75 mg/m2和C AUC=6）治疗，两组均给予H 2 mg/kg每周1次（负荷剂量为4 mg/kg），每3周为1周期。共治疗8周期，以后H 6 mg/kg每3周一次，直到肿瘤进展。

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  204例患者出现肿瘤进展时，进行了疗效分析。TH组和TCH组在中位肿瘤进展时间 （11.1个月对10.4个月）、总缓解率（两组均是73%），缓解时间（10.7个月比9.4个月）和临床受益（两组均是67%）均无统计学差异。

  BCIRG 007研究表明，曲妥珠单抗联合多西他赛是治疗HER2阳性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡铂治疗并不能使患者从中受益。

  HERA试验是乳腺癌国际组（Breast International Group，BIG）的一项国际多中心Ⅲ期随机临床试验。该试验对HER2阳性的早期乳腺癌患者，在完成局部治疗和最低4个周期化疗后，随机分为3组：第一组接受曲妥珠单抗治疗2年（1694例），第二组接受曲妥珠单抗治疗1年（1694例），第3组为观察组（1693例）。研究者在2005年初报道了1年治疗组和观察组的结果。中位随访1年，共有347个事件数，其中，治疗组有127个，观察组有220个，风险比为0.54（P<0.001）。两组无瘤生存期的绝对差异为8.4个百分点，但总生存尚无显著差异。治疗组妇女有0.5%出现严重的心脏毒性。

  近期结果显示，与对照组相比，曲妥珠单抗1年组校正后3年无病生存率危险比（HR）为0.63（80.6%对74.0%，P<0.0001），总生存率的HR为0.63（92.4%对89.2%，P=0.0051）。然而，对于使用2年曲妥珠单抗治疗组是否具有更好的疗效，还有待今后的随访观察。

   2.Lapatinib用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗

   Lapatinib作用机制

  对于过度表达HER2的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，表皮生长因子受体（EGFR）的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达HER2的细胞，同时抑制EGFR和HER2，有相加作用。Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2，在体外试验中对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在HER2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，lapatinib也具有较高的有效率，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子，与曲妥珠单抗不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

  Lapatinib用于晚期乳腺癌的研究

   Spector等报告了lapatinib单药（1500 mg/d）在难治性炎性乳腺癌（曾用过蒽环类药物或复发）中的Ⅱ期临床结果。将患者随机分入A组（HER2过表达）和B组（EGFR表达，HER2不表达）。A组使用lapatinib的部分缓解率达62%，B组仅为8.3%。毒性反应主要表现为Ⅰ/Ⅱ度皮肤和胃肠道反应。这表明lapatinib疗效与HER2过表达有密切关系。


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  Lapatinib在治疗伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验中，39例患者既往均使用过曲妥珠单抗治疗，其中38例患者在全脑放射治疗后肿瘤进展，每天2次口服lapatinib 750 mg。2例患者达到部分缓解，5例患者稳定，其他20例患者中获得至少一个部位缓解者达30%。

  一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为，lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。

  以上结果表明，lapatinib是对HER2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药，且能通过血脑屏障，是对曲妥珠单抗耐药及脑转移患者的又一新选择。

   3.贝伐单抗用于晚期乳腺癌的治疗
  
  血管内皮生长因子（VEGF）在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。多数研究显示，VEGF与早期乳腺癌中部分患者的不良预后有关。

  贝伐单抗是针对血管内皮生长因子A（VEGF-A）亚型的重组人源化单克隆抗体。Ⅱ期临床试验表明，贝伐单抗单药治疗乳腺癌的临床受益率为17%。最近发表的一组Ⅲ期临床试验观察了贝伐单抗对紫杉类耐药性晚期乳腺癌的疗效。462例曾接受大量治疗的晚期患者被随机分为两组，一组患者接受单药卡培他滨治疗（25 mg/m2·d，连用14天，停7天为1周期），另一组患者接受卡培他滨与贝伐单抗（15 mg/kg·w）联合治疗。结果显示，联合用药组总有效率（30.2%）显著高于单药组（19.1%），但两组患者无进展生存期无显著差异。

  Miller等在2005年ASCO会议上报告了ECOG 2100结果，这项Ⅲ期多中心随机试验将715例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组，一组单药紫杉醇90 mg/㎡·d，第1、8、15天应用；另一组在此基础上加贝伐单抗10 mg/kg·d，第1、15应用，28天为1周期。结果显示，联合贝伐单抗组和单药组无进展生存期分别为10.9个月与6.1个月（P<0.001），全组患者的有效率分别为28.2%与14.2%（P<0.0001）。其中，可测量病变患者的有效率分别为34.3%与16.4%（P<0.0001）。以上结果表明，对晚期乳腺癌。贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。

   4.乳腺癌分子靶向治疗的其他途径

  EGFR酪氨酸激酶抑制剂

  吉非替尼是强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGFR表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系生长。

  在一项Ⅱ期临床研究中，22例经过化疗的转移性乳腺癌[16例雌激素受体（ER）阴性，6例ER阳性但对他莫昔芬耐药]服用吉非替尼500 mg/d，用药4周后，2例（9%）部分缓解，10例（45%）疾病稳定，5例（23%）疾病进展。

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  另一项吉非替尼联合多西他赛一线治疗41例晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验中，有效率达54%。22例有效患者在6周期治疗后继续给予吉非替尼治疗，又有2例由部分缓解转为完全缓解。另外，Robertson等报道，吉非替尼对ER阴性及他莫昔芬获得性耐药的ER阳性乳腺癌有效。另一项研究采用吉非替尼治疗63例经多程化疗和内分泌治疗的转移性乳腺癌，9例（14.3%）获得疗效；在12例骨转移引起骨痛者中，5例骨痛明显减轻。

  EGFR单克隆抗体

  西妥昔单抗是一种抗 EGFR 单克隆抗体，与伊利替康联用，主要用于治疗 EGFR 阳性而含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌，单药用于不能耐受伊利替康的 EGFR 阳性晚期结直肠癌的治疗。

  近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体，再将脂质体与西妥昔单抗联合，利用西妥昔单抗可以与 EGFR 特异性结合，将抗肿瘤药物直接、特异性地输送到 EGFR 高表达或突变的 EGFRvⅢ肿瘤细胞中，经体内实验证实，抗肿瘤药物的半衰期延长，瘤体中的药物浓度上升。这些结果显示了西妥昔单抗将来可用于EGFR高表达的乳腺癌的治疗中。

  另一种HER2受体拮抗剂

  Pertuzumab是一种重组的单克隆抗体，与 HER2 受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制 HER2 低表达肿瘤生长的原因，而曲妥株单抗与 HER2 受体的细胞外Ⅳ区结合，二聚体的形成不涉及Ⅳ区，因此曲妥株单抗只对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。目前正在进行 Pertuzumab 治疗 HER2 低表达晚期乳腺癌的Ⅱ期临床试验。

  其 他
  蛋白激酶C（PKC）是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程中起重要作用。PKC-α是PKC家族的一员，与肿瘤的侵袭性有关，并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。

   PKC-α抑制剂Affinitak（LY900003）用于化疗失败的转移性乳腺癌，在12例可评价患者中，1例于4个月时肿瘤无进展、5.5个月时进展。尽管该药单用治疗乳腺癌疗效较低，但与标准化疗相结合或作为化疗增敏剂，可能获得最佳疗效。

  选择性环氧化酶2（COX-2）是前列腺素（PG）合成过程中的重要酶。COX-2异常表达导致PG合成增加，进而刺激细胞增殖及介导免疫抑制。

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  塞来昔布（西乐葆）是一种选择性COX-2抑制剂，动物实验结果表明，塞来昔布可预防致癌物诱发的乳腺癌。对致癌物诱发的乳腺癌小鼠分别给予安慰剂和塞来昔布，6周后安慰剂组肿瘤的体积增长518%，而塞来昔布组肿瘤的体积下降32%，提示塞来昔布对乳腺癌可能不仅有预防作用，也有治疗作用。

   bcl-2是一种重要的凋亡抑制物，它在肿瘤中过度表达，并可能使得肿瘤细胞对细胞毒药物产生耐药性，因此，bcl-2 成为了大家关注的一个可能的抗肿瘤靶点。G3139是一种反义寡核苷酸，可以与bcl-2 mRNA 结合，下调bcl-2蛋白水平。G3139 Ⅰ期试验已经完成，进一步研究正在进行中。