心脏钠通道基因变异与妇女心脏性猝死

已经证实的数个单基因特性的心脏离子通道基因与心脏性猝死(SCD)的危险性升高有牵连。已有提议认为这些基因的突变或罕见变异可能是导致SCD常见类型的潜在原因，但是这一设想并没有得到系统的评估。自分别包含女性（护士健康研究，Nurses’ Health Study）和男性（卫生职业随访研究，Health Professional Follow-Up Study）的2个大型前瞻性队列研究获取113例SCD患者资料，将5个心脏离子通道基因（SCN5A, KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2）的整体编码区以及剪接点进行直接排序。对来自同一人群的对照组进行筛选，以选择那些在SCD患者中证实的突变或罕见变异。之后对那些之前没有相关功能数据的变异序列在爪蟾卵进行表达，以评价其生物物理学效应。在53名男性患者中，没有发现任何的突变或罕见变异。但相反的是，在60例女性患者中，有6例（10％）出现SCN5A的5种罕见错义变异。这5种变异，或者是与之前证实的长QT间期综合征相关的变异（A572D以及G615E），或者是已报道的可改变钠离子通道功能的变异（F2004L），或者是之前在对照人群中尚未报道的变异（A572F以及W1205C）。在之前没有其相关功能数据的4种变异中，3种变异定位于I－II联接子上（A572D，A572F和G615E），这4种变异都导致了钠离子通道钝化后恢复时间的显著缩短。与来自同一人群的733例对照组相比，SCN5A的这些罕见变异在SCD患者中的总发生率（6/60, 10.0%）高于对照组（12/733, 1.6%; p = 0.001）。SCN5A基因在功能上的显著突变或罕见变异可能是妇女发生SCD的危险因素